NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkin etkileşimli substrat (PARIS, ZNF746), Parkinson hastalığında (PD) birikim ve fosforilasyon merkezi patolojik rol oynayan transkripsiyonel bir baskılayıcıdır. PGC-1alpha veya MDM4'ün PARİS kaynaklı transkripsiyonel baskılanması, mitokondriyal disfonksiyona ve PD'de p53'e bağlı nöron kaybına katkıda bulunur. PD patogenezinde PARİS'in önemli rolüne rağmen, dopaminerjik nöronlarda PARİS birikiminden etkilenen tarafsız transkriptomik profiller keşfedilmemiş kalır.MetodlarDAT-PF-tTA sürücü fareleri tarafından yönlendirilen dopaminerjik nöronlarda PARİS'i ifade eden Tet-Off koşullu transgenik fareler tasarladık. Koşullu PARİS transgenik fareler, progresif dopamin hücre kaybı, nöroinflamasyon, PGC-1alfa baskılanması ve mitokondriyal proteom değişikliği de dahil olmak üzere PD ile ilişkili patolojiler ile karakterize edildi. Motor bozukluğu kutup ve rotarod testleri kullanılarak değerlendirildi. L-DOPA ve c-Abl inhibitörleri, terapötik etkinliklerini değerlendirmek için PARİS transjenik farelere uygulandı. Transkriptomik profiller ve gen ontoloji kümeleri, PARİS transgenik ve yaşa uyumlu kontrollerden ventral orta beyinler için toplu ve tek çekirdekli RNA-seq tarafından analiz edildi.SonuçlarFarelerde kondisyonel dopaminerjik PARİS ekspresyonu, L-DOPA-rezon bozukluğuna neden olan güçlü ve seçici dopaminerjik nöron dejenerasyonuna, nöroinflamasyona ve striatal dopamin açıklarına yol açtı. Önceki raporların sonuçlarıyla tutarlı olarak, PARIS dopaminerjik PGC-1alfa ekspresyonunu, bozulmuş mitokondriyal işaretleyici protein ekspresyonunu ve dopamin nöronlarında COXIV etiketli mitokondriyi azalttı. PARİS transgenik farelerde c-Abl aktivitesinin farmakolojik inhibisyonu, PD ile ilişkili patolojik özellikleri büyük ölçüde önler. Tarafsız transkriptomik analiz, PD patogenezine bağlı zenginleştirilmiş biyolojik yollar ile birlikte, PARİS tarafından düzenlenmiş diferansiyel olarak ifade edilen genleri (DEG'ler) hem toplu olarak hem de hücre tipine özgü bir şekilde ortaya çıkardı. Tek hücreli çözünürlük transkriptomik analiz, dopaminerjik hücrelerde PGC-1alfa ve birkaç mitokondri ile ilgili hedef genin baskılandığını doğruladı. Ek olarak, PD patogenezi ile ilişkili belirgin glial hücre subpopülasyonları ve DEG'leri belirledik.ConclusionsConditional PARIS transgenik fareler, PD'nin sağlam ve dopaminerjik nöron-seçici patolojik özelliklerini yeniden özetleyerek, birkaç ay içinde antisemptomatik ve hastalık değiştirici terapötik stratejilerin klinik öncesi değerlendirilmesine izin verir. Bu yeni PD fare modeline dayanarak, PARIS tarafından düzenlenen ve potansiyel olarak PD patogenezine katkıda bulunan tarafsız toplu ve tek çekirdekli transkriptomik profiller sunuyoruz. Esnek patoloji indüksiyon kapasitesine ve bütün bir transkriptoma sahip bir PD fare modeli, çevirisel PD araştırması için yararlı bir kaynak olarak hizmet edebilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundThe parkin-interacting substrate (PARIS, also known as ZNF746) is a transcriptional repressor, whose accumulation and phosphorylation play central pathological roles in Parkinson's disease (PD). PARIS-induced transcriptional repression of PGC-1α or MDM4 contributes to mitochondrial dysfunction and p53-dependent neuron loss in PD. Despite the important role of PARIS in PD pathogenesis, unbiased transcriptomic profiles influenced by PARIS accumulation in dopaminergic neurons remain unexplored.MethodsWe engineered Tet-Off conditional transgenic mice expressing PARIS in dopaminergic neurons, driven by DAT-PF-tTA driver mice. The conditional PARIS transgenic mice were characterized by PD-associated pathologies, including progressive dopamine cell loss, neuroinflammation, PGC-1α repression, and mitochondrial proteome alteration. Motor impairment was assessed using pole and rotarod tests. L-DOPA and c-Abl inhibitors were administered to PARIS transgenic mice to evaluate their therapeutic efficacy. The transcriptomic profiles and gene ontology clusters were analyzed by bulk and single-nucleus RNA-seq for the ventral midbrains from PARIS transgenic and age-matched controls.ResultsConditional dopaminergic PARIS expression in mice led to the robust and selective dopaminergic neuron degeneration, neuroinflammation, and striatal dopamine deficits, resulting in L-DOPA-responsive motor impairments. Consistent with the results of previous reports, PARIS suppressed dopaminergic PGC-1α expression, disturbed mitochondrial marker protein expression, and reduced COXIV-labeled mitochondria in dopamine neurons. Pharmacological inhibition of c-Abl activity in PARIS transgenic mice largely prevents PD-associated pathological features. Unbiased transcriptomic analysis revealed PARIS-regulated differentially expressed genes (DEGs), both collectively and in a cell-type-specific manner, along with enriched biological pathways linked to PD pathogenesis. Single-cell resolution transcriptomic analysis confirmed repression of PGC-1α and several mitochondria-related target genes in dopaminergic cells. Additionally, we identified distinct glial cell subpopulations and DEGs associated with PD pathogenesis.ConclusionsConditional PARIS transgenic mice recapitulate robust and dopaminergic neuron-selective pathological features of PD, allowing the preclinical evaluation of antisymptomatic and disease-modifying therapeutic strategies within a couple of months. Based on this new PD mouse model, we provide unbiased bulk and single-nucleus transcriptomic profiles that are regulated by PARIS and potentially contribute to PD pathogenesis. A PD mouse model with flexible pathology induction capacity and a whole transcriptome could serve as a useful resource for translational PD research.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.