A positive feedback loop between SMAD3 and PINK1 in regulation of mitophagy.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

PTEN indüklenen kinaz-1 (PINK1), mitofaji adı verilen bir süreç olan otofaji-lizom yolu üzerinden hasarlı mitokondrinin seçici olarak temizlenmesinde çok önemli bir oyuncudur. PINK1 ile ilgili önceki çalışmalar esas olarak çeviri sonrası modifikasyonlarına odaklanırken, PINK1'in transkripsiyonel düzenlemesi çok daha az anlaşılmaktadır. Burada, dönüşüm büyüme faktörü beta (TGFbeta)-SMAD sinyalleme yolunun önemli bir bileşeni olan SMAD Family Member 3 (SMAD3) tarafından PINK1 transkripsiyonunun kontrolünde yeni bir mekanizma bildirdik. İlk olarak, mitokondriyal depolarizasyonun PINK1 transkripsiyonunu desteklediğini gözlemledik ve SMAD3, PINK1 transkripsiyonuna aracılık eden nükleer transkripsiyon faktörü olabilir. İlgi çekici bir şekilde, SMAD3, TGFbeta-R1, SMAD2 veya SMAD4 gibi kanonik TGFbeta sinyal bileşenlerinden bağımsız olarak PINK1 transkripsiyonunu pozitif olarak transaktive eder. İkinci olarak, mitokondriyal depolarizasyonun SMAD3'ü serin 423/425'te PINK1 aracılı SMAD3 fosforilasyonu yoluyla aktive ettiğini bulduk. Bu nedenle, PINK1 ve SMAD3, mitofajinin kontrolünde pozitif bir ileri besleme döngüsü oluşturur. Son olarak, PINK1 transkripsiyonunun SMAD3 tarafından aktivasyonu, SMAD3'ün tükenmesi, hücrelerin mitokondriyal stresin neden olduğu hücre ölümüne duyarlı hale gelmesi nedeniyle önemli bir yaşam yanlısı sinyal sağlar. Özetle, bulgularımız SMAD3'ün kanonik olmayan bir fonksiyonunu PINK1 transkripsiyonu ve mitofajisinin düzenlenmesinde nükleer transkripsiyonel bir faktör ve PINK1 aracılı SMAD3 fosforilasyon ve aktivasyonu yoluyla pozitif bir geri besleme döngüsü olarak tanımlamaktadır. Bu yeni düzenleyici mekanizmayı anlamak, Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde PINK1'in patolojik işlevi hakkında daha derin bir anlayış sağlar.

Özgün kaynak özetini okuyun

PTEN-induced kinase-1 (PINK1) is a crucial player in selective clearance of damaged mitochondria via the autophagy-lysosome pathway, a process termed mitophagy. Previous studies on PINK1 mainly focused on its post-translational modifications, while the transcriptional regulation of PINK1 is much less understood. Herein, we reported a novel mechanism in control of PINK1 transcription by SMAD Family Member 3 (SMAD3), an essential component of the transforming growth factor beta (TGFβ)-SMAD signaling pathway. First, we observed that mitochondrial depolarization promotes PINK1 transcription, and SMAD3 is likely to be the nuclear transcription factor mediating PINK1 transcription. Intriguingly, SMAD3 positively transactivates PINK1 transcription independent of the canonical TGFβ signaling components, such as TGFβ-R1, SMAD2 or SMAD4. Second, we found that mitochondrial depolarization activates SMAD3 via PINK1-mediated phosphorylation of SMAD3 at serine 423/425. Therefore, PINK1 and SMAD3 constitute a positive feedforward loop in control of mitophagy. Finally, activation of PINK1 transcription by SMAD3 provides an important pro-survival signal, as depletion of SMAD3 sensitizes cells to cell death caused by mitochondrial stress. In summary, our findings identify a non-canonical function of SMAD3 as a nuclear transcriptional factor in regulation of PINK1 transcription and mitophagy and a positive feedback loop via PINK1-mediated SMAD3 phosphorylation and activation. Understanding this novel regulatory mechanism provides a deeper insight into the pathological function of PINK1 in the pathogenesis of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.