NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2), ailesel Parkinson hastalığında en mutasyona uğramış gendir ve mutasyonları hastalığın patojenik özelliklerine yol açar. LRRK2 WDR etki alanı Parkinson hastalığı için, Hesaplamalı Hit-Bulma Deneylerinin Kritik Değerlendirmesinin (CACHE) ilk aşamasından önce bilinen bir inhibitör olmayan, az çalışılmış bir ilaç hedefidir. CACHE Challenge'ın benzersiz bir avantajı, öngörülen moleküllerin deneysel olarak şirket içinde doğrulanmasıdır. Burada, LRRK2 WDR inhibitör moleküllerinin tasarım ve deneysel doğrulamasını rapor ediyoruz. Daha önce onaylanmış iki hit molekülümüz etrafında bir kimyasal seriyi genişletmek için termodinamik entegrasyon (TI) çerçevesini kullanan optimize edilmiş serbest enerji moleküler dinamikleri (MD) simülasyonlarına dayanan aktif bir öğrenme (AL) makine öğrenimi (ML) iş akışı kullandık. Deneysel olarak test edilen 35 yeni inhibitörden 8'ini (yüzde 23 isabet oranı) tespit ettik. Bu sonuçlar, büyük kimyasal alanları hızlı ve verimli bir şekilde keşfetmek için serbest enerji tabanlı aktif öğrenme iş akışımızın etkinliğini gösterirken, pahalı simülasyonların sayısını ve uzunluğunu en aza indirir. Bu iş akışı, RBFE hesaplamalarının genel kısıtlamalarına tabi olarak, artan afiniteye sahip küçük moleküllü analoglar için herhangi bir kimyasal alanı taramak için yaygın olarak uygulanabilir. TI MD hesaplamalarının ortalama mutlak hatası, hit bileşiklerin ölçülen KD'sine göre 2.69 kcal / mol idi.
Özgün kaynak özetini okuyun
The leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is the most mutated gene in familial Parkinson's disease, and its mutations lead to pathogenic hallmarks of the disease. The LRRK2 WDR domain is an understudied drug target for Parkinson's disease, with no known inhibitors prior to the first phase of the Critical Assessment of Computational Hit-Finding Experiments (CACHE) Challenge. A unique advantage of the CACHE Challenge is that the predicted molecules are experimentally validated in-house. Here, we report the design and experimental confirmation of LRRK2 WDR inhibitor molecules. We used an active learning (AL) machine learning (ML) workflow based on optimized free-energy molecular dynamics (MD) simulations utilizing the thermodynamic integration (TI) framework to expand a chemical series around two of our previously confirmed hit molecules. We identified 8 experimentally verified novel inhibitors out of 35 experimentally tested (23% hit rate). These results demonstrate the efficacy of our free-energy-based active learning workflow to explore large chemical spaces quickly and efficiently while minimizing the number and length of expensive simulations. This workflow is widely applicable to screening any chemical space for small-molecule analogs with increased affinity, subject to the general constraints of RBFE calculations. The mean absolute error of the TI MD calculations was 2.69 kcal/mol, with respect to the measured KD of hit compounds.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.