Engineered sequestrins inhibit aggregation of pathogenic alpha-synuclein mutants.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Nöronal protein alfa-sinükleinin (aSyn) yanlış katlanması ve agregasyonu, Parkinson hastalığı (PD) patolojisinin ve diğer sinükleinopatilerin bir özelliği olarak tanımlanmıştır. Hücre içi aSyn birikimlerinin oluşumunun önlenmesi, hastalık gelişimine karşı terapötik bir strateji oluşturur. Kısa bir süre önce, agregasyona eğilimli amiloidojenik proteinler ve peptidlerle verimli ve istikrarlı etkileşimleri amaçlayan Sequestrin ile gösterilen yeni bir afinite proteini türü hakkında rapor verdik. Bağlanma üzerine, sequestrinler agregasyon eğilimli peptid ile etkileşime girer ve amiloid fibrillerde görülen beta tabakası zengin yapılarıyla benzerlikler gösteren stabilize bir dört iplikli beta tabakası oluşturur. Burada, yüksek affinity aSyn bağlayıcı sequestrinler, faj görüntüleme teknolojisi kullanılarak büyük bir naif sequestrin kütüphanesinden izole edildi. En iyi bağlayıcılar, 10 nM aralığındaki ayrışma sabiti, KD, değerler ve hem sequestrin hem de aSyn proteininde bağlanma üzerine yapısal yeniden düzenleme gösterdi. AlfaFold'u kullanarak modelleme, ardından NMR spektroskopisi, sequestrinlerin aSyn'in amiloidojenik agregasyon için kritik olan bir N-terminal bölgesini bağladığını öne sürdü. Bir in vitro agregasyon çalışmasında, sequestrinler, Parkinson hastalığı ve Lewy vücut demansı ile ilişkili olan üç ailesel mutant A30P, E46K ve A53T dahil olmak üzere ekomolar konsantrasyonlarında asyn agregasyonunun tam inhibisyonu gösterdi.

Özgün kaynak özetini okuyun

Misfolding and aggregation of the neuronal protein alpha-synuclein (aSyn) has been identified as a hallmark of Parkinson's disease (PD) pathology and other synucleinopathies. Preventing formation of intracellular aSyn accumulations constitutes a therapeutic strategy against disease development. We recently reported on a new type of affinity protein, denoted Sequestrin, aimed for efficient and stable interactions with aggregation-prone amyloidogenic proteins and peptides. Upon binding, sequestrins interact with the aggregation-prone peptide and form a stabilizing four-stranded beta sheet with similarities to the beta sheet rich structures seen in amyloid fibrils. Here, high-affinity aSyn-binding sequestrins were isolated from a large naïve sequestrin library using phage display technology. The best binders demonstrated dissociation constant, KD, values in the 10 nM-range, and structural rearrangements in both the sequestrin and aSyn protein upon binding. Modelling using AlphaFold, followed by NMR spectroscopy suggested that the sequestrins bind an N-terminal region of aSyn that is critical for amyloidogenic aggregation. In an in vitro aggregation study, the sequestrins demonstrated complete inhibition of aSyn aggregation at equimolar concentrations, including the three familial mutants A30P, E46K, and A53T that are associated with Parkinson's disease and Lewy body dementia.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.