Dopamine and cortical neurons with different Parkinsonian mutations show variation in lysosomal and mitochondrial dysfunction.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığına (PD) neden olan mutasyonlar, hücresel korelasyonları belirlenmeye devam eden çeşitli patolojik fenotipler verir. PRKN mutasyonlarına sahip olanlar, dopamin nöronlarının önemli ölçüde daha erken seçici kırılganlığına sahiptir, SNCA mutasyonlarına sahip olanlar alfa-sinüklein birikimini arttırırken, LRRK2 mutasyonlarına sahip olanlar tau ilave birikimine sahiptir. Yine de her üç mutasyon tipi mitokondriyal ve/veya lizozomal disfonksiyonda yer almaktadır. Bu farklı patolojik fenotiplerle ilişkili hücresel disfonksiyonları karşılaştırmak için, hem lizozomal hem de mitokondriyal disfonksiyonu değerlendirmek için, alfa-sinüklein ve indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) türetilmiş kortikal ve ve ventral orta beyin nöronlarını kullanan tau protein birikimi ile birlikte tarafsız bir yüksek içerikli görüntüleme platformu geliştirilmiştir. Farklı PD mutasyonları, hücre tipi spesifik işlev bozukluklarına neden oldu, hem seçici nöronal kırılganlık hem de PD'de gözlenen patolojiler üzerinde etkili olabilir. Dopamin nöronlarının karşılaştırılması, hem lizozomal hem de mitokondriyal disfonksiyonun PRKN lof mutasyonları ile baskın olduğunu, SNCA A53T ve LRRK2 R1441G mutasyonlarının tau birikimini artırdığını tespit etti. Buna karşılık, SNCA ve LRRK2 mutasyonlarına sahip kortikal nöronların her ikisi de protein birikimi olmadan mitokondriyal ve otofaji bozukluklarına sahipti, LRRK2 hücreleri ek olarak azalmış glukocerebrosidaz aktivitesi ve artmış alfa-sinüklein fosforilasyonunu gösteriyordu.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mutations causing Parkinson's disease (PD) give diverse pathological phenotypes whose cellular correlates remain to be determined. Those with PRKN mutations have significantly earlier selective vulnerability of dopamine neurons, those with SNCA mutations have increased alpha-synuclein deposition, while those with LRRK2 mutations have additional deposition of tau. Yet all three mutation types are implicated in mitochondrial and/or lysosomal dysfunction. To compare cellular dysfunctions associated with these different pathological phenotypes, an unbiased high-content imaging platform was developed to assess both lysosomal and mitochondrial dysfunction, along with alpha-synuclein and tau protein deposition using induced pluripotent stem cell (iPSC) derived cortical and ventral midbrain neurons. Different PD mutations caused cell type specific dysfunctions, likely to impact on both selective neuronal vulnerability and the pathologies observed in PD. Comparison of dopamine neurons identified that both lysosomal and mitochondrial dysfunction were predominant with PRKN lof mutations, whereas SNCA A53T and LRRK2 R1441G mutations had increased tau deposition. In contrast, cortical neurons with SNCA and LRRK2 mutations both had mitochondrial and autophagy impairments without protein deposition, with LRRK2 cells additionally showing decreased glucocerebrosidase activity and increased alpha-synuclein phosphorylation.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.