NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Farklı sinyal yolları mitokondrionu çekirdekteki transkripsiyonel makine ile bağlar. Redox olaylarının bu eksen boyunca önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir, ancak özgüllükleri ve eylem biçimleri hakkında birçok açık soru kalmıştır. Burada, insan nöronal LUHMES hücrelerinde karmaşık I inhibitörü MPP+'nın subtoksik dozlarını, mito-nükleer iletişime leşilebilir redoks sinyallerinin katkısını karakterize etmek için kullandık. MPP+, nükleer kodlu solunum zinciri kompleksinin (RCC) alt birimlerinin geniş hedefli bir transkripsiyon indüksiyonunu çağrıştırdı. Bir mitokondriyal aktif antioksidan olan fenotiyazin (PHT) nanomolar dozları, bu transkripsiyonel etkileri yaklaşık yarı yarıya azalttı, ancak biyoenerjik belirteçleri ATP, NAD+, NADH, laktat veya glikozu modüle etmedi. MPP+ tarafından transkripsiyon indüksiyonuna nükleer 5-metil-sitozin kaybı ve her ikisi de PHT tarafından tamamen önlenen histon H3K14 asetilasyon artışı eşlik etti. İnhibitör ve PHT geri dönüşümlülük deneyleri, bu değişikliklerin sırasıyla DNMT3B ve SIRT1 seviyelerinin düşürülmesiyle aracılık ettiğini ileri sürdü. MPTP ile tedavi edilen farelerin analizi, in vivoda histon asetilasyonunun ve DNMT3B baskılanmasının PHT-geri döndürülebilir indüksiyonunu yeniden özetledi. Dahası, PHT, MPP+ ilişkisinin istatistiksel önemini mitokondrili ithal proteinlerin ve RCC alt birimlerinin seçici indüksiyonu ile tamamen ortadan kaldırdı. Mitokondrionun, kromatin reorganizasyonu yoluyla mito-metabolik genleri seçici olarak düzenlemek için, çekirdeğe yaklaşmakta olan ancak henüz akut mitokondriyal sıkıntıyı duyurmak için bir redoks sinyali kullandığı sonucuna varıyoruz. Sonuçlarımız Parkinson hastalığında ve diğer nörodejeneratif bozukluklarda gözlenen epigenetik değişikliklerin yorumlanmasında etkileri vardır.
Özgün kaynak özetini okuyun
Different signaling pathways connect the mitochondrion with the transcriptional machinery in the nucleus. Redox events are thought to play a substantial role along this axis, however, many open questions about their specificity and mode of action remain. Here, we have employed subtoxic doses of the complex I inhibitor MPP+ in human neuronal LUHMES cells to characterize the contribution of scavengeable redox signals to mito-nuclear communication. MPP+ evoked a broadly targeted transcriptional induction of nuclear-encoded respiratory chain complex (RCC) subunits. Nanomolar doses of phenothiazine (PHT), a mitochondrially active antioxidant, attenuated these transcriptional effects by approximately half, but did not modulate the bioenergetic markers ATP, NAD+, NADH, lactate, or glucose. Transcriptional induction by MPP+ was accompanied by a loss of nuclear 5-methyl-cytosine and an increase in histone H3K14 acetylation, both of which were entirely prevented by PHT. Inhibitor and PHT reversibility experiments suggested that these alterations were mediated by lowered DNMT3B and SIRT1 levels, respectively. Analysis of MPTP-treated mice recapitulated the PHT-reversible induction of histone acetylation and DNMT3B suppression in vivo. Moreover, PHT completely abrogated the statistical significance of the association of MPP+ with the selective induction of mitochondrially imported proteins and RCC subunits. We conclude that the mitochondrion employs a redox signal to announce impending, but not yet acute mitochondrial distress to the nucleus, in order to selectively upregulate mito-metabolic genes via chromatin reorganization. Our results have implications for the interpretation of the observed epigenetic changes in Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.