NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı (PD), motor ve motor olmayan semptomlarla ilişkili olan progresif nörodejenerasyon ile karakterizedir. Dopamin replasman tedavisi motor semptomları düzeltebilir, ancak patolojik kumar, hiperseksüellik ve / veya kompulsif alışveriş ile karakterize edilen dürtü kontrol bozukluğuna (ICD) da neden olabilir. Tüm ilaçlı PD hastalarının yaklaşık %14-40'ı ICD hastasıdır. İlaçlı PD hastalarında ICD'nin yüksek yaygınlığına rağmen, mekanizmalarının çok azını biliyoruz ve ana terapötik strateji dopamin agonist ilaçlarını azaltmak veya ortadan kaldırmaktır. İnsan görüntüleme çalışmaları, bazal gangliyonun, striatumun giriş çekirdeğinin, ICD'de devre disfonksiyonunun kritik bir bölgesi olabileceğini düşündürmektedir. ICD'nin hücresel ve devre mekanizmalarını keşfetmek için, dopamin D2/3 agonist pramipeksolünü parkinsonian ve sağlıklı kontrol farelerine uyguladığımız bir fare modeli geliştirdik. ICD benzeri davranış gecikmeli indirim görevi kullanılarak değerlendirildi. Gecikmeli indirim, bir ödülün değerinin, beklemek için gereken zamana göre azaldığı normal bir bilişsel olgudur. İmpulsitivite, gecikmeli (büyük) ödüller üzerinde acil (küçük) tercih olarak ölçülür. Bu fare modelini kemogenetik ile birleştirdik ve dopamin agonistlerinin dürtüsel karar vermede aracılık etmek için savunmasız striatal devre üzerinde nasıl hareket ettiğini incelemek için tek üniteli kayıtları optik olarak tanımladık. Parkinson farelerinde, dopamin D2/3 reseptörünün (D2/3R) veya D1 reseptörünün (D1R) agonistlerinin terapötik dozlarının, ilaç kullanan PD/ICD hastalarında bildirilenleri anımsatan daha belirgin gecikme indirimi yaptığını bulduk. Buna karşılık, sağlıklı fareler aynı doz dopamin agonisti verildiğinde daha dürtüsel hale gelmedi. Klinik olarak ilgili dopamin D2 / 3R agonisti pramipexole, parkinson farelerinde striatal doğrudan ve dolaylı yol nöronlarının ateşlenmesinde belirgin çift yönlü değişiklikler indükledi. Kronik pramipeksol tedavisi, striatal fizyoloji ve karar verme davranışındaki bu değişiklikleri güçlendirdi. Ayrıca, doğrudan yol striatal nöronların kemogenetik uyarılması veya dolaylı yol nöronlarının inhibisyonu, dopamin agonistlerinin yokluğunda dürtüsel karar vermeyi indükledi. Bu bulgular, anormal striatal aktivitenin ICD benzeri davranışlara aracılık etmede nedensel bir rol oynadığını göstermektedir. Birlikte, sağlam bir fare modeli ve ICD patofizyolojisi hakkında bilgiler sağlarlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
Parkinson's disease (PD) is characterized by progressive neurodegeneration, which is associated with motor and non-motor symptoms. Dopamine replacement therapy can remediate motor symptoms, but can also cause impulse control disorder (ICD), characterized by pathological gambling, hypersexuality and/or compulsive shopping. Approximately 14%-40% of all medicated PD patients suffer from ICD. Despite the high prevalence of ICD in medicated PD patients, we know little of its mechanisms, and the main therapeutic strategy is reducing or eliminating dopamine agonist medication. Human imaging studies suggest that the input nucleus of the basal ganglia, the striatum, may be a critical site of circuit dysfunction in ICD. To explore the cellular and circuit mechanisms of ICD, we developed a mouse model in which we administered the dopamine D2/3 agonist pramipexole to parkinsonian and healthy control mice. ICD-like behaviour was assessed using a delay discounting task. Delay discounting is a normal cognitive phenomenon, in which the value of a reward decreases according to the time needed to wait for it. Impulsivity is measured as the preference for immediate (small) over delayed (large) rewards. We combined this mouse model with chemogenetics and in vivo optically identified single-unit recordings to examine how dopamine agonists act on vulnerable striatal circuitry to mediate impulsive decision-making. We found that in parkinsonian mice, therapeutic doses of dopamine D2/3 receptor (D2/3R) or D1 receptor (D1R) agonists drove more pronounced delay discounting, reminiscent of what has been reported in PD/ICD patients on medication. In contrast, healthy mice did not become more impulsive when given the same dose of dopamine agonist. The clinically relevant dopamine D2/3R agonist pramipexole induced marked bidirectional changes in the firing of striatal direct and indirect pathway neurons in parkinsonian mice. Chronic pramipexole treatment potentiated these changes in striatal physiology and decision-making behaviour. Furthermore, chemogenetic excitation of direct pathway striatal neurons or inhibition of indirect pathway neurons induced impulsive decision-making in the absence of dopamine agonists. These findings indicate that abnormal striatal activity plays a causal role in mediating ICD-like behaviours. Together, they provide a robust mouse model and insights into ICD pathophysiology.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.