LRRK2 kinase activity restricts NRF2-dependent mitochondrial protection in microglia.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Montaj kanıtları, merkezi sinir sistemi (CNS) glial hücreleri için kritik bir rolü destekler. nöroinflamasyon ve nörodejeneratif hastalıklarda, Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), Multipl Skleroz (MS), yanı sıra nörovasküler iskemik inme. Daha önce, makrofajlarda PD ile ilişkili gen lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (Lrrk2), periferik doğuştan bağışıklık hücrelerinde indüklenmiş mitokondriyal stres ve tip I interferonun (IFN) yüksek bazal ekspresyonu, cGAS / STING DNA algılama yolu ile kronik mitokondriyal DNA etkileşimi nedeniyle genleri (ISG'ler) uyardığını tespit ettik. Burada, LRRK2 kaybının, CNS'ye özgü bir makrofaj popülasyonu olan mikroglial hücrelerde paradoksal bir yanıtla sonuçlandığını bildiriyoruz. Birincil murine mikroglia ve mikroglial hücre hatlarında, Lrrk2 kaybı tonik IFN sinyalini azaltır ve ISG ekspresyonunda azalmaya neden olur. Azaltılmış tip I IFN ile tutarlı olarak, Lrrk2 KO mikrogliasından mitokondri stresten korunur ve metabolizması yükselir. Bu koruyucu fenotipler, oksidatif strese yanıtta önemli bir transkripsiyon faktörü olan NRF2'nin düzenlenmesini içerir ve LRRK2 kinaz aktivitesi ile kısıtlanır. Kolektif olarak, bu bulgular farklı bağışıklık hücresi popülasyonları içinde LRRK2 için dikotomi bir rol göstermektedir ve CNS'deki bağışıklık düzenlemesi ile periferi arasındaki temel farklılıklar hakkında fikir vermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mounting evidence supports a critical role for central nervous system (CNS) glial cells in neuroinflammation and neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease (AD), Parkinson's Disease (PD), Multiple Sclerosis (MS), as well as neurovascular ischemic stroke. Previously, we found that loss of the PD-associated gene leucine-rich repeat kinase 2 (Lrrk2) in macrophages, peripheral innate immune cells, induced mitochondrial stress and elevated basal expression of type I interferon (IFN) stimulated genes (ISGs) due to chronic mitochondrial DNA engagement with the cGAS/STING DNA sensing pathway. Here we report that loss of LRRK2 results in a paradoxical response in microglial cells, a CNS-specific macrophage population. In primary murine microglia and microglial cell lines, loss of Lrrk2 reduces tonic IFN signaling leading to a reduction in ISG expression. Consistent with reduced type I IFN, mitochondria from Lrrk2 KO microglia are protected from stress and have elevated metabolism. These protective phenotypes involve upregulation of NRF2, an important transcription factor in the response to oxidative stress and are restricted by LRRK2 kinase activity. Collectively, these findings illustrate a dichotomous role for LRRK2 within different immune cell populations and give insight into the fundamental differences between immune regulation in the CNS and the periphery.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.