NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Nörodejeneratif hastalıkların (NDD'ler) önemli bir özelliği, yetersiz protein kalite kontrolünü (PQC) yansıttığı düşünülen nörotoksik protein agregalarının oluşumudur. Bu temel patofizyolojik karakteristikle uyumlu olarak, hücresel proteinin çıkarılmasından sorumlu iki ana hücresel sistem - ubiquitin-proteazom sistemi (UPS) ve otofaji - NDD bağlamında kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Bu proteolitik makinelerin katılımı farklı şekillerde yorumlandı - bazıları patogenezin altında yatan işlevsiz sistemler olarak işaret ederken, diğerleri bu hastalıkların klinik sunumunu geciktiren koruyucu rolleri yerine getirdiklerini öne sürdü. Belki de şaşırtıcı olmayan bir şekilde, NDD'nin farklı türleri ile ilgili artan bilgi birikimi daha karmaşık bir tabloyu tasvir eder ve nörotoksik protein substratının veya proteolitik sistemin (ler) NDD'nin gelişimine katkısı ile ilgili belirgin bir genelleme yapılamaz. Örneğin, Parkinson hastalığında, Parkinson'un kanonik suçlu proteini olan alfa-sinükleinin toksik birleşmesi görünüşte ilgisiz olaylardan kaynaklanabilir. Bunlar arasında, alfa-sinüklein'deki değişiklikler, Parkin'deki bir mutasyon - sırasıyla proteazomal ve lizozomal bozulmaya proteinleri ve organelleri hedefleyen bir E3 ubikuitin ligazın yanı sıra LRRK2'deki bir mutasyon - reperon aracılı otofaji ile ortak çıkarılması yoluyla alfa-sinüklein ile bağlantılı olduğu varsayılan bir kinaz. Ayrıca, amyotrofik lateral sklerozda (ALS) ve frontotemporal lobar dejenerasyonunda (FTLD) bir proteinin toksik agregasyonu - TDP-43 - diğer proteinlerdeki kusurlardan kaynaklanabilir, bunların bazıları mekik proteini Optineurin ve E3 ubiquitin ligaz VCP gibi proteostaz ile ilgilidir. Buna karşılık, ALS ve FTLD, nörotoksik agrega oluşumuna yol açan yaygın anormalliklerin, motor disfonksiyondan davranışsal değişikliklere kadar klinik olarak son derece farklı şekillerde ortaya çıkabileceğini göstermektedir. Demansın önde gelen nedeni olan Alzheimer hastalığında, nadir vakalar, ubiquitin'in kendisini kodlayan genlerden birinde bir mutasyondan kaynaklandığı için doğrudan PQC ile ilişkilendirilirken, vakaların çoğunluğu iki ana proteolitik sistemin bileşenlerine doğrudan bağlı değildi. Genel olarak, UPS ve otofaji, sorunun bir parçası olarak veya hafifletici faktörler olarak ve umarım - gelecekteki terapötikler için platformlar olarak NDD ile yoğun bir şekilde iç içe geçmiştir. Bu incelemede, NDD'leri protein ciro yolları perspektifinden inceleyeceğiz, bu hastalık grubunda hem klinik tezahürlerinde hem de etkilenen anatomik bölgelerde birbirlerinden önemli ölçüde farklı olan PQC başarısızlığının hem ortak hem de benzersiz kalıplarını izlemeyi hedefleyeceğiz, ancak anormal protein birikiminin ortak özelliğini paylaşacağız. NDD'lerde protein agregasyonu ile ilgili mekanik anlayışlardan bazılarını gözden geçireceğiz, toplam proteinlerin UPS ve otofaji ile etkileşimlerini tanımlayacağız, protein agregatlarının hipotezi etrafındaki son tartışmaları tartışacağız ve terapötik stratejiler geliştirmenin etkilerine işaret edeceğiz.
Özgün kaynak özetini okuyun
A key hallmark of neurodegenerative diseases (NDDs) is the formation of neurotoxic protein aggregates, which are considered to reflect inadequate protein quality control (PQC). In agreement with this fundamental pathophysiologic characteristic, the two main cellular systems responsible for cellular protein removal - the ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy - have been extensively studied in the context of NDD. The involvement of these proteolytic machineries was interpreted in different ways - some pointed them as dysfunctional systems that may underlie pathogenesis, while others suggested they fulfill protective roles which delay the clinical presentation of these diseases. Perhaps not surprisingly, the growing body of knowledge concerning the different types of NDD portrays a more complex picture, and no distinct generalization can be made regarding the contribution of either the neurotoxic protein substrate(s) or proteolytic system(s) to the development of NDD. For instance, in Parkinson's disease, the toxic aggregation of α-synuclein, Parkinson's canonical culprit protein, can stem from seemingly unrelated events. Among them, alterations in α-synuclein itself, a mutation in Parkin - an E3 ubiquitin ligase targeting proteins and organelles to proteasomal and lysosomal degradation, respectively, as well as a mutation in LRRK2 - a kinase postulated to be linked with α-synuclein through their common removal by chaperone-mediated autophagy. Also, in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD), the toxic aggregation of one protein - TDP-43 - can result from defects in other proteins, some of which are related to proteostasis, such as the shuttle protein Optineurin and the E3 ubiquitin ligase VCP. In contrast, ALS and FTLD demonstrate how common abnormalities leading to neurotoxic aggregate formation, may present clinically in profoundly different ways, from motor dysfunction to behavioral changes. In Alzheimer's Disease, the leading cause for dementia, rare cases were linked directly with PQC as they are caused by a mutation in one of the genes encoding ubiquitin itself, while the majority of cases were not directly linked to components of the two main proteolytic systems. All-in-all, the UPS and autophagy are heavily intertwined with NDD, either as part of the problem or as mitigating factors, and hopefully - as platforms for future therapeutics. In this review, we shall dissect NDDs from the perspective of protein turnover pathways, aiming to track both common and unique patterns of PQC failure in this group of diseases, which differ significantly from one another both in their clinical manifestations and affected anatomic regions, yet share the common trait of abnormal protein accumulation. We shall review some of the mechanistic understandings concerning protein aggregation in NDDs, describing the interactions of aggregated proteins with the UPS and autophagy, discuss recent controversies around the protein aggregates' hypothesis, and point to implications for developing therapeutic strategies.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.