NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Manganez (Mn) taşıyıcı geni SLC39A14'ün patojenik varyantlarına sahip insanlar, yüksek oranda yüksek beyin Mn konsantrasyonları ve çocukluk başlangıçlı distoni-parkinsonizm sergilerler. Burada, CB'de Mn konsantrasyonları yüksek olan hastalığın preklinik bir modeli olan Slc39a14-knockout (KO) farelerinin, serebellar (CB) disfonksiyonunu içeren fizyolojik titremedeki açık açıkları gösteriyoruz. Senkrotron bazlı X-ışını floresan mikroskobu kullanılarak Purkinje hücrelerinde (PC'lerde) hücre içi Mn'nin görüntülenmesi, Slc39a14-KO farelerinin PC'lerinde yüksek Mn konsantrasyonlarını doğruladı. Slc39a14-KO farelerinin CB'sinde, vahşi tipe (WT) göre değişen biyolojik yolları belirlemek için, RNA dizilimini gerçekleştirdik ve bağışıklık yanıtını ve hücre ölümünü düzenleyen yolların ve genlerin önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenmesini keşfettik. Bu bulguları doğrulamak için, WT'ye göre Slc39a14-KO farelerinin CB'sinde önemli ölçüde artan nöroinflamasyon biyobelirteç Translokatör Protein 18 kDa (TSPO) nicel otoradyografisini gerçekleştirdik. Son bulgular, mikroglial işaretleyici Iba-1 ile immünostaining yoluyla doğrulandı ve CB korteksinde yaygın mikroglia aktivasyonu ve kümelenmeyi ortaya çıkardı. Apoptozun bir işareti olan parçalanmış kaspaz-3 (cCASP3) için immünostaining, WT'ye göre Slc39a14-KO farelerde cCASP3 için pozitif immünolabelingli PC'lerin sayısının arttığını gösterdi. PC'lerin dejenerasyonu Hematoksilin ve Eosin (H&E) boyaması ile doğrulandı. Son olarak, CB nöro devresinin fonksiyonel elektrofizyolojik değerlendirmesi, beyincik çekirdeklerinin (CN) nöronlarının ateşlenme oranlarında belirgin bir azalma ve PC basit sivri uçların ateşlenme değişkenliğinin arttığını ortaya koydu. Kolektif olarak, bu bulgular, Slc39a14-KO farelerinde Mn kaynaklı PC dejenerasyonu ve işlevsiz CB devresinin, SLC39A14 mutasyon taşıyıcılarındaki distoni benzeri hareketlerin, dengenin ve yürüyüş anormalliklerinin patolojik temelleri için ek kanıtlar sağladığını göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Humans with pathogenic variants of the manganese (Mn) transporter gene SLC39A14 exhibit highly elevated brain Mn concentrations and childhood-onset dystonia-parkinsonism. Here we show that Slc39a14-knockout (KO) mice, a preclinical model of the disease with elevated Mn concentrations in the CB, express deficits in physiological tremor implicating cerebellar (CB) dysfunction. Imaging of intracellular Mn in Purkinje cells (PCs) using synchrotron-based X-ray fluorescence microscopy confirmed highly elevated Mn concentrations in the PCs of Slc39a14-KO mice. To determine biological pathways altered in the CB of Slc39a14-KO mice relative to wildtype (WT), we performed RNA sequencing and discovered significant upregulation of pathways and genes regulating immune response and cell death. To substantiate these findings, we performed quantitative autoradiography of the neuroinflammation biomarker Translocator Protein 18 kDa (TSPO) which was significantly increased in the CB of Slc39a14-KO mice relative to WT. The latter findings were confirmed via immunostaining with the microglial marker Iba-1, revealing widespread microglia activation and clustering in the CB cortex. Immunostaining for cleaved caspase-3 (cCASP3), a marker of apoptosis, showed increased number of PCs with positive immunolabeling for cCASP3 in Slc39a14-KO mice relative to WT. Degeneration of PCs was confirmed by Hematoxylin and Eosin (H&E) staining. Lastly, functional electrophysiological assessment of CB neurocircuitry revealed a marked decrease in firing rates of cerebellar nuclei (CN) neurons and increased variability of PC simple spikes firing. Collectively, these findings show, for the first time, Mn-induced PC degeneration and dysfunctional CB circuitry in Slc39a14-KO mice providing additional evidence for the pathological underpinnings of the dystonia-like movements, balance, and gait abnormalities in SLC39A14 mutation carriers.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.