NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka planParkinson hastalığı (PD) dünya çapında milyonlarca insanı etkiler, ancak hastaların sadece% 5-10'u Mendel kalıtımı ile hastalığın monojenik formlarından muzdariptir. Protein alfa-sinüklein (aSyn) için gen kodlaması olan SNCA, PD'nin ailesel formlarıyla ilk ilişkiliydi ve o zamandan beri, genin birkaç yanlış varyantı ve çoğalması, otozomal baskın PD formlarının nadir nedenleri olarak belirlendi. Bu çalışmada, karmaşık bir nörojeneratif bozukluk ve alışılmadık nöropatolojik bulgular sunan bir hastada yeni bir SNCA mutasyonunun tanımlanmasını rapor ediyoruz. Ayrıca roman aSyn mutasyonunun etkileri üzerine derinlemesine moleküler çalışmalar yaptık.ASyn sense mutasyonunu taşıyan bir hasta ve aile üyeleri incelendi. Klinik özellikleri, genetik test-bütün exome dizilimini (WES) ve nöropatolojik bulguları sunuyoruz. Bu aSyn varyantının fonksiyonel sonuçları biyokimyasal, biyofiziksel ve hücresel tahliller kullanılarak kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır.SonuçlarHasta, genelleşmiş miyokloni, bradikinezi, sol kolun distonisi ve apraksi içeren karmaşık bir nörodejeneratif hastalık sergiledi. WES, yeni bir heterozigot SNCA varyantı tanımladı (cDNA 40G > A; protein G14R). Nöropatolojik inceleme, frontotemporal lobar dejenerasyonu (FTLD) tipi dağılım ve bol halka benzeri nöronal inklüzyonlara ve az sayıda oligodendroglial inklüzyona sahip nitral dejenerasyon paterni ile kapsamlı atipik asyn patolojisi gösterdi. Sanger dizilimi, SNCA varyantını, hastanın 86 yaşındaki sağlıklı bir ebeveyninde eksik penetrans öneren bir sağlıklısında doğruladı. NMR çalışmaları, G14R mutasyonunun aSyn'de yerel bir yapısal değişikliğe neden olduğunu ve in vitro fibrilasyon tahlillerinde alt tioflavin T bağlanmasına neden olduğunu göstermektedir. İlginç bir şekilde, G14R asyn lifleri, cryo-elektron mikroskobu tarafından ortaya konan Lewy cisimlerinden farklı fibriler morfolojiler gösterir. G14R varyantının hücresel çalışmaları, artan inklüzyon oluşumu, geliştirilmiş membran birliği ve serine-129 fosforilasyonunun bozulmuş dinamik geri dönüşümlülüğünü ortaya çıkardı.KarşılaştırmalarG51D aSyn varyantı için gözlemlenenleri anımsatan atipik nöropatolojik özellikler, SNCA varyantının nedensel bir rolünü, mutant aSyn'in özellikleri ile daha da desteklenen farklı bir klinik ve patolojik fenotip ile öne sürmektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundParkinson's disease (PD) affects millions of people worldwide, but only 5-10% of patients suffer from a monogenic forms of the disease with Mendelian inheritance. SNCA, the gene encoding for the protein alpha-synuclein (aSyn), was the first to be associated with familial forms of PD and, since then, several missense variants and multiplications of the gene have been established as rare causes of autosomal dominant forms of PD. In this study, we report the identification of a novel SNCA mutation in a patient that presented with a complex neurogenerative disorder, and unconventional neuropathological findings. We also performed in depth molecular studies of the effects of the novel aSyn mutation.MethodsA patient carrying the novel aSyn missense mutation and the family members were studied. We present the clinical features, genetic testing-whole exome sequencing (WES), and neuropathological findings. The functional consequences of this aSyn variant were extensively investigated using biochemical, biophysical, and cellular assays.ResultsThe patient exhibited a complex neurodegenerative disease that included generalized myocloni, bradykinesia, dystonia of the left arm and apraxia. WES identified a novel heterozygous SNCA variant (cDNA 40G > A; protein G14R). Neuropathological examination showed extensive atypical aSyn pathology with frontotemporal lobar degeneration (FTLD)-type distribution and nigral degeneration pattern with abundant ring-like neuronal inclusions, and few oligodendroglial inclusions. Sanger sequencing confirmed the SNCA variant in one healthy, 86-year-old parent of the patient suggesting incomplete penetrance. NMR studies suggest that the G14R mutation induces a local structural alteration in aSyn, and lower thioflavin T binding in in vitro fibrillization assays. Interestingly, the G14R aSyn fibers display different fibrillar morphologies than Lewy bodies as revealed by cryo-electron microscopy. Cellular studies of the G14R variant revealed increased inclusion formation, enhanced membrane association, and impaired dynamic reversibility of serine-129 phosphorylation.ConclusionsThe atypical neuropathological features observed, which are reminiscent of those observed for the G51D aSyn variant, suggest a causal role of the SNCA variant with a distinct clinical and pathological phenotype, which is further supported by the properties of the mutant aSyn.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.