NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı atetolojisine genetik katkıları çeşitli ansestrlerde açıklığa kavuşturmak, küresel bağlamda hedeflenen terapilerin geliştirilmesi için kritik bir önceliktir. 710 vakada potansiyel olarak hastalığa neden olan, protein değiştiren ve ekleyen mutasyonların en büyük sıralama karakterizasyonunu ve genetik olarak tahmin edilen Afrika veya Afrika katkılı ansestrlerden 11 827 kontrol uyguladık. Öncelikli erken başlangıçlı ve ailesel vakalarda kopya sayı varyantlarını (CNV'ler) ve homozigozite koşularını araştırdık. Çalışmamızda nadir görülen GBA1 kodlama varyantlarının Parkinson hastalığı olan hastalar arasında en sık mutasyonlar olduğu, vaka kohortumuzda %4 sıklığı olduğu tespit edilmiştir. Tanımlanan 18 GBA1 varyantından 10'u daha önce patojenik veya muhtemel patojenik olarak sınıflandırılmış, dördü yeni ve dördü belirsiz klinik öneme sahip olarak bildirilmiştir. Ashkenazi Yahudi ve Avrupa popülasyonlarında en yaygın hastalık ilişkili GBA1 varyantları, p.Asn409Ser, p.Leu483Pro, p.Thr408Met ve p.Glu365Lys, Afrika ve Afrika admixli atalarının ekranlı Parkinson hastalığı vakaları arasında tanımlanmamıştır. Benzer şekilde, LRRK2 p.Gly2019Ser ve p.Gly2385Arg genetik risk faktörleri de dahil olmak üzere Avrupa ve Asya LRRK2 hastalığa neden olan mutasyon spektrumu, Batı Afrika kökenli popülasyonlar arasında Parkinson hastalığı aetiyolojisinde önemli bir rol oynamadı. Bununla birlikte, belirsiz öneme sahip üç heterozigot roman LRRK2 varyantı bulduk, ikisi (p.Glu268Ala ve p.Arg1538Cys) Afrika ata popülasyonu referans veri kümelerinde daha yüksek frekanslar gösteriyor. Yapısal varyant analizleri, Afrika ve Afrika admixli vakalarda %0,7 sıklığa sahip PRKN CNV'lerin varlığını ortaya koydu; CNV'lerin %66'sı erken başlangıçlı vakalarda bileşik heterozigot veya homozigot olarak tespit edildi ve bu popülasyonlarda erken başlangıçlı çocuk Parkinson hastalığındaki genetik temellere ilişkin daha fazla bilgi sağladı. Kısa tandem tekrar analizinde ayrıca Parkinson hastalığı olan üç Afrika kökenli hastada patojenik aralıktaki (CAGn> 45) ATXN3 CAG tekrar genişlemeleri tespit edilmiştir. Ekranlı genler arasındaki yeni genetik varyasyon, patojenik potansiyellerini çözmek için daha fazla replikasyon ve fonksiyonel önceliklendirmeyi garanti eder. Burada, hem bilinen hem de yeni kodlama ve ekleme varyantlarının en kapsamlı genetik kataloğunu oluşturduk; potansiyel olarak Parkinson hastalığı aetiyolojisine az hizmet gören bir popülasyonda bağlıydı ve popülasyona özgü etkileri daha da araştırmak için küresel ve yerel ata analizleri daha da yürüttük. Çalışmamız, hassas tıbbın ortaya çıkan döneminde hedeflenen terapilerin geliştirilmesine rehberlik etme potansiyeline sahiptir. Genetik araştırmalarını yetersiz temsil edilen popülasyonları içerecek şekilde genişleterek, gelecekteki Parkinson hastalığı tedavilerinin sadece etkili değil, aynı zamanda çeşitli atasal grupların ihtiyaçlarını ele alarak kapsayıcı olmasını umuyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
Elucidating the genetic contributions to Parkinson's disease aetiology across diverse ancestries is a critical priority for the development of targeted therapies in a global context. We conducted the largest sequencing characterization of potentially disease-causing, protein-altering and splicing mutations in 710 cases and 11 827 controls from genetically predicted African or African admixed ancestries. We explored copy number variants (CNVs) and runs of homozygosity in prioritized early onset and familial cases. Our study identified rare GBA1 coding variants to be the most frequent mutations among patients with Parkinson's disease, with a frequency of 4% in our case cohort. Of the 18 GBA1 variants identified, 10 were previously classified as pathogenic or likely pathogenic, four were novel and four were reported as of uncertain clinical significance. The most common known disease-associated GBA1 variants in the Ashkenazi Jewish and European populations, p.Asn409Ser, p.Leu483Pro, p.Thr408Met and p.Glu365Lys, were not identified among the screened Parkinson's disease cases of African and African admixed ancestry. Similarly, the European and Asian LRRK2 disease-causing mutational spectrum, including LRRK2 p.Gly2019Ser and p.Gly2385Arg genetic risk factors, did not appear to play a major role in Parkinson's disease aetiology among West African ancestry populations. However, we found three heterozygous novel missense LRRK2 variants of uncertain significance, with two (p.Glu268Ala and p.Arg1538Cys) displaying higher frequencies in the African ancestry population reference datasets. Structural variant analyses revealed the presence of PRKN CNVs with a frequency of 0.7% in African and African admixed cases, with 66% of CNVs detected being compound heterozygous or homozygous in early-onset cases, providing further insights into the genetic underpinnings in early-onset juvenile Parkinson's disease in these populations. Short tandem repeat analysis also identified ATXN3 CAG repeat expansions within the pathogenic range (CAGn > 45) in three patients with Parkinson's disease of African ancestry. Novel genetic variation among screened genes warrants further replication and functional prioritization to unravel their pathogenic potential. Here, we created the most comprehensive genetic catalogue of both known and novel coding and splicing variants potentially linked to Parkinson's disease aetiology in an underserved population and further conducted global and local ancestry analyses to further explore population-specific effects. Our study has the potential to guide the development of targeted therapies in the emerging era of precision medicine. By expanding genetics research to involve underrepresented populations, we hope that future Parkinson's disease treatments are not only effective but also inclusive, addressing the needs of diverse ancestral groups.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.