Dopaminergic REST is implicated in the tamoxifen-induced neuroprotection against manganese toxicity in female mice.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

GirişKronik manganez (Mn) aşırı maruz kalma, bazal gangliyondaki tercihli birikimi nedeniyle Parkinson hastalığı benzeri bir nörolojik bozukluk olan manganizme neden olur. Tamoksifen (TX), seçici bir östrojen reseptör modülatörü (SERM), Mn toksisitesine karşı nöroproteksiyonu ve dopaminerjik nöronlarda RE1-sesleyici transkripsiyon faktörü (REST) Mn indüklenen nörotoksisiteyi hafifletti.MetodlarBu çalışma, TX'in vahşi tip (WT) ve dopaminerjik bölgelerde Mn Mn toksisitesine karşı korunmasında rol oynayıp oynamadığını araştırdı. Açık alan, rotarod ve yeni nesne tanıma testleri de dahil olmak üzere davranışsal çalışmalar moleküler biyoloji tahlilleri ile yapılmıştır.ResultsTX, çeşitli motor fonksiyonlarda ve bilişte Mn kaynaklı açıkları hafifletti, ayrıca dopaminerjik nöronal yaralanma, Mn-decreased tirozin hidroksilaz (TH) ve Mn-increased propopatotikte Mn. Bununla birlikte, katalaz, süperoksit dismutaz 2 (SOD2) ve optik atrofi 1 (OPA1) de dahil olmak üzere oksidatif stres ve mitokondriyal fonksiyonla ilişkili birkaç Mn-dizgelenmiş gen, sadece WT'de TX tarafından zayıflatıldı, ancak REST cKO'da değil. Epigenetik düzeylerde TX, hem WT hem de REST cKO'da H3K27'nin Mn-azaltılmış asetilasyonunu azalttı, ancak Mn-azaltılmış H3K27ac, katalaz, SOD2 ve OPA1'in promotörleri ile etkileşimini azalttı. TX, hem WT hem de REST cKO farelerinde Mn-azaltılmış östrojen reseptörü (ER)-alfa ve ER-beta protein seviyelerini azaltmıştır.Bulgularımız, TX'in REST cKO'da önemli ölçüde zayıflatılmış Mn-indüklenmiş TH azaltma ve davranış açıklarının, WT'deki koruma seviyelerine değil, çünkü TX kaynaklı koruyucu yollara dahil olan birkaç genin dopaminerjik REST gerektirdiğini göstermektedir. Birlikte alınırken, TX bazı REST'ten bağımsız koruyucu etkilere sahipken, dopaminerjik REST tam nöroproteksiyon için kritik öneme sahiptir.

Özgün kaynak özetini okuyun

IntroductionChronic manganese (Mn) overexposure causes manganism, a Parkinson's disease-like neurological disorder, due to its preferential accumulation in the basal ganglia. Tamoxifen (TX), a selective estrogen receptor modulator (SERM), afforded neuroprotection against Mn toxicity, and RE1-silencing transcription factor (REST) in dopaminergic neurons mitigated Mn-induced neurotoxicity.MethodsThis study investigated whether dopaminergic REST played a role in TX's protection against Mn toxicity in the nigrostriatal regions using wild-type (WT) and dopaminergic REST-deleted (REST cKO) female mice. Behavioral studies, including open-field, rotarod, and novel object recognition tests, were conducted with molecular biology assays.ResultsTX mitigated Mn-induced deficits in several motor functions and cognition, as well as dopaminergic neuronal injury, parallel with the attenuation of Mn-decreased tyrosine hydroxylase (TH) and Mn-increased proapoptotic Bax in REST cKO mice. However, several Mn-dysregulated genes associated with oxidative stress and mitochondrial function, including catalase, superoxide dismutase 2 (SOD2), and optic atrophy 1 (OPA1), were attenuated by TX only in WT, but not in REST cKO. At the epigenetic levels, TX attenuated Mn-reduced acetylation of H3K27 in both WT and REST cKO, but Mn-decreased H3K27ac interaction with promoters of catalase, SOD2, and OPA1 was attenuated by TX only in WT, not REST cKO. TX attenuated Mn-decreased estrogen receptor (ER)-α and ER-β protein levels in both WT and REST cKO mice.DiscussionOur findings suggest that TX significantly attenuated Mn-induced TH reduction and behavioral deficits in REST cKO, not to the levels of its protection in WT, since several genes involved in TX-induced protective pathways required dopaminergic REST. Taken together, while TX has some REST-independent protective effects, dopaminergic REST is critical for full neuroprotection.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.