NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Oligomerik protein türlerinin hücresel prion proteinine (PrPC) bağlanma yoluyla toksik sinyallemesi, Alzheimer (AD) ve Parkinson hastalığı (PD) dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda yer almaktadır. Metabotropik glutamat reseptör 5 (mGluR5) bir PrPC sinyal ortağı olarak tanımlanmıştır ve mGluR5'in farmakolojik inhibisyonunun bilişsel performansı arttırdığı ve hem in vitro hem de in vivo AD ve PD modellerinde uzun vadeli potansiyelizasyon (LTP) bozukluğunu kurtardığı gösterilmiştir. Prion hastalıkları, endojen PrPC'nin kendisinin hastalık süren muadili PrPSc'ye yanlış katlanmasıyla karakterize olan başka bir ölümcül nörodejeneratif bozukluk grubudur. PrPSc, kendi kendini yayan yanlış katlama ve toplamadaki rolünün yanı sıra, mGluR5 aracılığıyla anormal sinyallemede toksik bir PrPC ligandı olarak da görev yapar. Bu nedenle, metabotropik glutamat reseptörlerini hedeflemek, prion hastalığının müdahalesi için terapötik bir strateji olarak önerilmiştir. Bu çalışmada, iki farklı seçici mGluR5 inhibitörünün, negatif allosterik inhibitör CTEP ve bir fare prion hastalığı modelinde Sessiz Allosterik mGluR5 Modülatörünün (SAM) uzun süreli oral uygulamasının etkisini araştırdık. Bulgularımız, preklinik faz sırasında başlatılan tedavinin farelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde uzattığını, oysa semptomların başlamasından sonra başlayan tedavinin artık etkili olmadığını göstermektedir. Erken tedavi, prion hastalıklarının patolojik bir özelliği olan spongiosis oluşumunu da geciktirdi, ancak PrPres seviyelerini değiştirmedi. mGluR5'in preklinik disregülasyonu farede ve prion hastalıkları için insan olmayan bir primat modelinde gösterilebilir. İlginçtir ki, birincil nöronlarda, CTEP ile subakut tedavi Abeta kaynaklı, ancak PrPSc ile ilişkili sinaptotoksisiteyi engelledi. Bu nedenle, eylem modları Alzheimer hastalığı modellerinde gözlemlenenlerden belirgin bir şekilde farklı olabilir. Birlikte, verilerimiz mGluR5'i hedeflemenin verimli bir tedavi olabileceğini gösterse de, prion hastalığı ilerlemesi sırasında tedaviye erken başlanması gerektiğinden, dar terapötik pencere insan prion hastalıklarında terapötik uygulamasını sınırlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
Toxic signaling of oligomeric protein species via binding to the cellular prion protein (PrPC) is implicated in various neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s disease (PD). Metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) has been identified as a PrPC signaling partner, and pharmacological inhibition of mGluR5 was shown to improve cognitive performance and rescue long-term-potentiation (LTP) impairment in both in vitro and in vivo models of AD and PD. Prion diseases are another group of fatal neurodegenerative disorders that are characterized by templated misfolding of endogenous PrPC itself into the disease-driving counterpart PrPSc. Besides its role in the self-propagating misfolding cascade and aggregation, PrPSc also acts as a toxic PrPC ligand in aberrant signaling through mGluR5. Therefore, targeting metabotropic glutamate receptors has been proposed as a therapeutic strategy for the intervention of prion disease. In this study, we investigated the impact of long-term oral administration of two different selective mGluR5 inhibitors, the negative allosteric inhibitor CTEP and a Silent Allosteric mGluR5 Modulator (SAM), in a mouse model of prion disease. Our findings demonstrate that treatment initiated during the preclinical phase significantly prolonged the survival of mice, whereas treatment starting after the onset of symptoms was no longer effective. Early treatment also delayed the formation of spongiosis, a pathological hallmark of prion diseases, but did not alter PrPRes levels. Preclinical dysregulation of mGluR5 could be shown in the mouse and a non-human primate model for prion diseases. Interestingly, in primary neurons, subacute treatment with CTEP blocked Aβ-induced, but not PrPSc-associated synaptotoxicity. Thus, modes of action might differ markedly from those observed in models of Alzheimer’s disease. Together, although our data show that targeting mGluR5 may be an efficient therapy, however, since treatment needs to be started early during prion disease progression, the narrow therapeutic window limits its therapeutic application in human prion diseases.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.