NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Vici sendromu (VS), derin gelişimsel gecikme, nöbetler, bağışıklık açıkları, kardiyomiyopati ve progresif motor disfonksiyon ile karakterize nadir bir pediatrik genetik bozukluktur. Bu yıkıcı durum, otofaji düzenleyicisini kodlayan EPG5 genindeki patojenik varyantlardan kaynaklanır ve bu da toksik hücre içi malzemenin ve yaygın hücresel işlev bozukluğunun birikmesine yol açar. Daha az şiddetli EPG5 patojenik varyantları son zamanlarda Parkinson hastalığının nadir ailesel formlarına bağlanmıştır, bu da EPG5 fonksiyonundaki eksikliklerin bir dizi nörodejeneratif bozukluğu tetiklediğini düşündürmektedir. Şu anda, EPG5'in patojenik varyantları ile ilişkili herhangi bir bozukluk için etkili bir tedavi yoktur. VS'deki ilerlemeci nörolojik düşüşü yönlendiren altta yatan hücresel mekanizmalar hala iyi anlaşılamamıştır. Epg5 nakavt modellerini kullanan önceki çalışmalar ciddi nörolojik fenotipler göstermiştir; Bununla birlikte, bu modeller merkezi sinir sistemi içindeki moleküler ve hücresel eksiklikler için karakterize edilmemiştir. Burada, hasta kaynaklı patojenik bir varyantı ve Epg5 null alel ile bir suşu yeniden özetleyen bir trankatlama mutasyonu içeren bir suş da dahil olmak üzere, Epg5'teki mutasyonlara sahip yeni genetik olarak tasarlanmış farelerin neslini ve analizini VS modelleri olarak rapor ediyoruz. Bu roman Epg5 mutant fare modelleri kısmi perinatal öldürücülük sergiledi. Hayatta kalmanın nörolojik açıkları 6 haftalıkken tespit edilebildi ve zamanla kötüleşti. Histolojik analiz, merkezi sinir sistemi boyunca mikroglia ve astrositlerin yaygın olarak genişlemesini ortaya koydu. Merkezi sinir sistemi dokusunun transkriptomik profillemesi, güçlü nöroinflamatuar imzalar ortaya çıkardı, moleküler profilleri diğer nörolojik hastalık ve yaralanma modellerinde gözlenen hastalıkla ilişkili mikroglia ile paylaştı. VS'nin bu yeni fare modellerinin analizi, VS'nin patogenezinde nöroglial aktivasyon için kritik bir rol önermektedir. Vivo modellerindeki bu roman, otofaji ve EPG5 ile ilişkili nörodejenerasyonun konjenital bozukluklarında otofaji ile ilişkili nörodejenerasyonu hedef alan terapötiklerin klinik öncesi değerlendirilmesinde önemli bir platform olacaktır.
Özgün kaynak özetini okuyun
Vici syndrome (VS) is a rare pediatric genetic disorder characterized by profound developmental delay, seizures, immune deficits, cardiomyopathy and progressive motor dysfunction. This devastating condition is caused by pathogenic variants in the EPG5 gene, which encodes a regulator of autophagy, leading to the accumulation of toxic intracellular material and widespread cellular dysfunction. Less-severe EPG5 pathogenic variants have recently been linked to rare familial forms of Parkinson's disease, suggesting deficits in EPG5 function drive a range of neurodegenerative disorders. Currently, there are no effective treatments for any disorders associated with pathogenic variants of EPG5. The underlying cellular mechanisms driving the progressive neurological decline in VS remain poorly understood. Previous studies using Epg5 knockout models have demonstrated severe neurological phenotypes; however, these models have not been characterized for molecular and cellular deficits within the central nervous system. Here we report the generation and analysis of novel genetically engineered mice with mutations in Epg5 as models of VS, including a strain harboring a truncating mutation that recapitulates a patient-derived pathogenic variant and a strain with an Epg5 null allele. These novel Epg5 mutant mouse models exhibited partial perinatal lethality. Neurological deficits of surviving were detectable by 6 weeks of age, and worsen over time. Histological analysis revealed widespread expansion of microglia and astrocytes throughout the central nervous system. Transcriptomic profiling of central nervous system tissue revealed robust neuroinflammatory signatures, sharing molecular profiles with disease-associated microglia observed in other models of neurological disease and injury. The analysis of these novel mouse models of VS suggest a critical role for neuroglial activation in the pathogenesis of VS. These novel in vivo models will be an essential platform for preclinical evaluation of therapeutics that target autophagy-related neurodegeneration in congenital disorders of autophagy and EPG5-associated neurodegeneration.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.