Absorption, distribution, metabolism and excretion of SUL-138 in rats and minipigs.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

SUL-138, kronik kalp yetmezliği, kronik böbrek hastalığı, Alzheimer ve Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere bulaşıcı olmayan kronik hastalıklara (NCD'ler) karşı terapötik olarak gelişmekte olan oral olarak biyoyararlanabilen 6-kromanoldür. Bileşik, hastalık sırasında kompleks I ve IV'ün aktivasyonu yoluyla solunumu koruyarak mitokondriyal işlevi geliştirir. Preklinik Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Harcama (ADME) ile ilgili kapsamlı bir anlayış, Evre I klinik çalışmalarına başlamadan önce güvenlik değerlendirmesi için çok önemlidir. Bu amaçla, ADME özelliklerinin karakterizasyonu için farelere ve minipiglere terapötik ve Maximum Tolerated Doz (MTD) dozunun yakınında tek bir oral veya intravenöz doz [14C]-SUL-138 verildi. Radyoetik olmayan SUL-138 ve radyoetik [14C]-SUL-138, toplam radyoaktivitenin farmakokinetiği ve SUL-138, Kantitatif Tüm Vücut Otoradyografisi (QWBA), atılım ve metabolit profillemesi ile doku dağılımını araştırmak için tek oral veya intravenöz doz olarak, bozulmamış ve safra kanalı kanüllü sıçanlara ve minipiglere uygulandı. [14C]-SUL-138 ve SUL-138'in farmakokinetik profilleri, her iki türdeki hızlı emilimi, doku dağılımını ve geniş metabolizmayı gösterdi. Sıçanlarda QWBA, ilaca bağlı radyoaktivitenin, dozlamadan kısa bir süre sonra neredeyse tüm dokulara yaygın olarak dağıldığını gösterdi. Toplam radyoaktivite tamamen ortadan kaldırıldı; Sıçanlarda atılım esas olarak faekal yoldan yapılırken, minipiglerde eliminasyon faekal ve böbrek boşaltım yolları arasında eşitti. SUL-138'in temizlenmesi için birincil metabolik yollar oksidasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyondu. Ebeveyne plazma maruziyeti, ana dolaşımdaki oksidasyon metaboliti M2 ve glukuronid eşlenik M7 sıçanlarda ve glukuronid eşlenik M7 ve M8 minipiglerde karşılaştırıldığında düşüktü. Sonuç olarak, SUL-138'in ADME özellikleri, hızlı emilimi, geniş doku dağılımı, geniş metabolizma ve böbrek ve dışkı yolu ile atılım ile karakterizedir. Oksidasyon ve glukuronidasyon, her iki klinik olmayan güvenlik türünde de ana metabolik yollardır.

Özgün kaynak özetini okuyun

SUL-138 is an orally bioavailable 6-chromanol which is in development as therapeutic against Noncommunicable Chronic Diseases (NCDs) including Chronic Heart Failure, Chronic Kidney Disease, Alzheimer's and Parkinson's Disease. The compound improves mitochondrial function by preserving respiration through activation of complex I and IV during disease. Thorough comprehension of preclinical Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (ADME) is pivotal for the safety assessment prior to starting Phase I clinical trials. To this end, a single oral or intravenous dose of [14C]-SUL-138 at a therapeutic and near Maximum Tolerated Dose (MTD) dose level were administered to rats and minipigs for characterization of ADME properties. Non-radiolabelled SUL-138 and radiolabelled [14C]-SUL-138 were administered as single oral or intravenous dose to intact and bile duct-canulated rats and to minipigs to investigate pharmacokinetics of total radioactivity and SUL-138, tissue distribution by Quantitative Whole-Body Autoradiography (QWBA), excretion and metabolite profiling. The pharmacokinetic profiles of [14C]-SUL-138 and SUL-138 indicated rapid absorption, tissue distribution and extensive metabolism in both species. In rats, the QWBA showed that drug-related radioactivity was widely distributed throughout nearly all tissues shortly after dosing. Total radioactivity was completely eliminated; in rats excretion was mainly via the faecal route, whereas in minipigs elimination was equal between the faecal and renal excretory routes. Primary metabolic pathways for clearance of SUL-138 were oxidation, N-dealkylation and glucuronidation. Plasma exposure to the parent was low compared to the main circulating oxidation metabolite M2 and glucuronide conjugate M7 in rats and glucuronide conjugates M7 and M8 in minipigs. In conclusion, ADME properties of SUL-138 are characterized by rapid absorption, wide tissue distribution, extensive metabolism and excretion via the renal and faecal route. Oxidation and glucuronidation are the main metabolic pathways in both nonclinical safety species.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.