NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Protein alfa-sinüklein (alfaSyn) agregasyonu, patobiyolojinin iyi anlaşılmadığı, toplu olarak sinükleinopati adı verilen çoklu nörodejeneratif hastalıkların ortak bir özelliğidir. Parkinson hastalığının (PD), Lewy Bodies (DLB) ve Multiple System Atrophy (MSA) ile Dementia'nın farklı fenotipik özelliklerinin, alfaSyn tarafından amiloid formlarında kabul edilen farklı yapılardan kaynaklandığı ileri sürülmüştür. Burada, kovalent etiketleme ve sınırlı proteoliz kullanılarak, in vitro ve in situ nöronal hücrelerde ve doğrudan yerli hasta beyin homojenlerinde, farklı sinükleinopatilerden (PD, DLB ve MSA) patojenik alfaSyn'in yapısal olarak farklı olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, fibril yapısal farklılıkların farklı putatif fibril interaktomları ve nöronal tepkilerle ilişkili olduğunu bulduk. Patojenik alfaSyn türleri için hastalığa özgü ubiquitinasyon kalıplarını ve ciro profillerini keşfettik, farklı alfaSyn fibriller polimorflarının alımına özel olarak yanıt veren moleküler yollar tespit ettik ve ilgili proteinlerin bir alt kümesini alfaSyn'in putatif etkileşimcileri olarak tanımladık. Özellikle, E3 ubiquitin ligazları, şaperonları ve deubiquitin proteinleri de dahil olmak üzere ubiquitin-proteazomal Sistemin (UPS) bileşenleri, hasta kaynaklı alfaSyn fibrillerinin bozulmaya karşı farklı direncini hesaba katan hastalık / polimorf spesifik putatif etkileşim modellerini gösterdi. CRISPR tabanlı araçlarla yapılan genetik modülasyon, UPS bozunma yolunun üyelerinin (üç E3 ligaz: UBE3A, TRIM25, HUWE1 ve AAA+ ATPaz VCP) alfaSyn inklüzyonlarını, zorlanmaya özgü bir şekilde azalttığını gösterdi. LiP-MS ayrıca PD, DLB ve MSA hastalarında postmortem beyin homojenliklerinde değişmiş proteaz duyarlılığına sahip protein setleri tanımladı. Bu setler büyük ölçüde hastalığa özgüydü ve eşleşen hastalığı olan hastalardan elde edilen fibrillerle tedavi edilen hücrelerde değiştirilen proteinleri içeriyordu. Bulgularımız, PD, DLB ve MSA'daki alfaSyn patojenik agregalarının birikmesi ve cirosu ile ilgili hücresel süreçlere hastalık/spesifik bir şekilde içgörü sağlamakta ve bu synükleinopatilerde potansiyel yeni ilaç hedeflerinin bir kaynağını oluşturmaktadır.
Özgün kaynak özetini okuyun
The aggregation of the protein alpha-synuclein (αSyn) is a common feature of multiple neurodegenerative diseases collectively called synucleinopathies, for which the pathobiology is not well understood. The different phenotypic characteristics of the synucleinopathies Parkinson's disease (PD), Dementia with Lewy Bodies (DLB) and Multiple System Atrophy (MSA) have been proposed to originate from the distinct structures adopted by αSyn in its amyloid forms. Here, using covalent labeling and limited proteolysis coupled to mass spectrometry (LiP-MS) in vitro and in situ within neuronal cells and directly in native patient brain homogenates, we show that pathogenic αSyn from distinct synucleinopathies (PD, DLB and MSA) are structurally different. Further, we found that fibril structural differences are associated with different putative fibril interactomes and neuronal responses. We discovered disease-specific ubiquitination patterns and turnover profiles for pathogenic αSyn species, detected molecular pathways responding specifically to the uptake of different αSyn fibrillar polymorphs, and identified a subset of the involved proteins as putative interactors of αSyn. In particular, components of the ubiquitin-proteasomal System (UPS), including E3 ubiquitin ligases, chaperones, and deubiquitinating proteins, showed disease/polymorph-specific putative interaction patterns, possibly accounting for different resistance of patient-derived αSyn fibrils to degradation. Genetic modulation with CRISPR-based tools showed that members of the UPS degradation pathway (three E3 ligases: UBE3A, TRIM25, HUWE1 and the AAA+ ATPase VCP) reduced αSyn inclusions, in a strain-specific manner. LiP-MS also identified sets of proteins with altered protease susceptibility in postmortem brain homogenates of PD, DLB, and MSA patients. These sets were largely disease-specific and included proteins altered in cells treated with fibrils derived from patients with the matching disease. Our findings provide insight into cellular processes involved in the accumulation and turnover of αSyn pathogenic aggregates in PD, DLB and MSA in a disease/specific manner and constitutes a resource of potential novel drug targets in these synucleinopathies.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.