M5 positive allosteric modulation alleviates parkinsonian motor deficits.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığı, dinlenmede titreme, sertlik, bradikineazi ve postural kararsızlığın kardinal motor semptomları ile karakterize olan bir nörodejeneratif hareket bozukluğudur. Bu kardinal motor semptomların altında, nigrostriyatal dopamin nöronlarının ölümü ve işlev bozukluğu olduğu düşünülmektedir ve Parkinson hastalığının altın standart tedavisi dopamin öncülü L-DOPA ile dopamin replasman tedavisidir. Etkili olmakla birlikte, L-DOPA tüm motor semptomları tedavi etmez ve L-DOPA indüklenmiş diskineziler olarak adlandırılan ciddi tedaviye bağlı yan etkilere sahip olabilir, bu da anti-parkinsonian etkinliği için dopaminerjik fonksiyonu modüle etmek için yeni hedeflere büyük bir ihtiyaç olduğunu gösterir. Bu tür potansiyel hedeflerden biri, orta beyin dopaminerjik nöronlarında ve striatumdaki terminallerinde seçici olarak ifade edildiği benzersiz bir ifade profiline sahip olan M5 muskarinik asetilkolin reseptörüdür ve önceki çalışmalar, M5'in dopamin salınımını ve dopamin nöronların ateşlenmesini modüle edebileceğini göstermiştir. Bu eşsiz ifade profili ve M5 fonksiyonu göz önüne alındığında, bu reseptör parkinsonian motor fenotiplerini modüle etmek için test edilmemiş bir potansiyele sahiptir. M5'in Parkinson benzeri motor açıklarını ve diskineziyi modüle etme potansiyelini test etmek için, hemi-parkinsonya durumu oluşturmak için tek taraflı 6-OHDA lezyonlu fare modelini kullandık. Silindir testi de dahil olmak üzere birden fazla davranışsal tahlil kullanarak, ön ayak ayarlama adımları tahlili ve Erasmus merdiveninde, prototip M5 farmakolojik araç bileşikleri ile birlikte, M5'in parkinson motor açıklarını modüle etme yeteneğini araştırdık. Ek olarak, M5'in yerleşik L-DOPA indüklenmiş diskineziyi modüle etme veya kendi başına diskineziye neden olma yeteneğini test ettik. Genel olarak, M5 PAM'ın forepaw asimetrisini, bradikineziyi ve Erasmus merdivenindeki yürüyüşün mekansal yönlerini hafiflettiğini bulduk. Heyecan verici bir şekilde, M5 PAM sağlam diskineziye neden olmaz, önceden kurulmuş L-DOPA kaynaklı diskineziyi etkilemez ve L-DOPA motor etkinliğini etkilemez. Daha önceki bulgularla birlikte ele alınan mevcut çalışma, M5 reseptörlerinin, L-DOPA'nın motor yararını azaltmadan ve L-DOPA kaynaklı diskinezinin mevcut semptomlarını etkilemeden şiddetli PD'nin son evre modellerinde bile parkinson motor açıklarını iyileştirmek için heyecan verici bir yeni terapötik strateji olduğunu göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Parkinson's disease is a neurodegenerative movement disorder which is characterized by cardinal motor symptoms of tremor at rest, rigidity, bradykineasia, and postural instability. Underlying these cardinal motor symptoms is thought to be death and dysfunction of nigrostriatal dopamine neurons, and the gold-standard treatment of Parkinson's disease is dopamine replacement therapy with the dopamine precursor L-DOPA. While efficacious, L-DOPA does not treat all motor symptoms and can have serious treatment-related side effects called L-DOPA induced dyskinesias, indicating an immense need for new targets to modulate dopaminergic function for anti-parkinsonian efficacy. One such potential target is the M5 muscarinic acetylcholine receptor, which has a unique expression profile where it is selectively expressed in midbrain dopaminergic neurons and their terminals in the striatum, and previous studies have indicated that M5 can modulate dopamine release and patterning of firing of dopamine neurons. Given this unique expression profile and function of M5, this receptor has an untested potential to modulate parkinsonian motor phenotypes. To test the potential for M5 to modulate Parkinsonian-like motor deficits and dyskinesia, we employed the unilateral 6-OHDA lesioned mouse model to create a hemi-parkinsonian state. Using multiple behavioral assays, including the cylinder test, forepaw adjusting steps assay, and in the Erasmus ladder, in conjunction with prototypical M5 pharmacological tool compounds, we investigated the ability of M5 to modulate parkinsonian motor deficits. Additionally, we tested the ability of M5 to modulate established L-DOPA induced dyskinesia or cause dyskinesia on its own. Overall, we found that M5 PAM alleviates forepaw asymmetry, bradykinesia, and spatial aspects of gait in the Erasmus ladder. Excitingly, M5 PAM does not cause robust dyskinesia, does not affect already established L-DOPA-induced dyskinesia, and does not affect L-DOPA motor efficacy. Taken together with previous findings, the current study suggests that M5 receptors are an exciting novel therapeutic strategy for ameliorating parkinsonian motor deficits even in late-stage models of severe PD without lessening L-DOPA's motor benefit and without affecting existing symptoms of L-DOPA-induced dyskinesia.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.