Dopamine 2 receptor ablation from cholinergic neurons attenuates L-DOPA induced dyskinesias.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

GirişL-DOPA kaynaklı diskinezi (LID) oluşumu, tedavi yılları boyunca saatler boyunca belirgin dopamin salınımları gerektirir. Striatal kolinerjik internöronlar (CIN) hem LID'nin kolaylaştırılmasında hem de zayıflatılmasında rol oynamıştır, ancak CIN'in bu bağlamda striatal dopamin seviyelerini nasıl algıladığı ve yanıt verdiği tam olarak anlaşılamamıştır. CIN hem inhibitör, Galphai-kupled dopamin D2 reseptörünü hem de kolaylaştırıcı, Galphas-kupled dopamin D5 reseptörünü ifade eder. D5'in sistemik ablasyonu LID'yi şiddetlendirse de, CIN'e özgü D2 ekspresyonunun LID'ye katkısı incelenmemiştir.MetodlarKolin asetiltransferaz ekspresyon hücrelerinden (D2ChatKO) D2'nin koşullu ablasyonuna sahip fareler ürettik ve bunları kronik L-DOPA dozlamanın ardından tek taraflı 6-hidroksidopamin lezyonlarına tabi tuttuk. Artan L-DOPA dozları arasındaki diskinetik davranışları değerlendirdik ve dorsal striatal CIN'de LID ile ilişkili sinyal işaretleyicilerinin otopsi analizlerini yaptık. Spesifik olarak, L-DOPA ON ve OFF durumlarında incelenen farelerden CIN'de, çevirisel aktivitenin bir işareti olan p-ERK ifadesini ve fosforlu rpS6240/244'ü ölçtük.SonuçlarD2ChatKO fareleri, artan L-DOPA dozları arasında zayıflatılmış LID sergiledi. Ölüm sonrası analizler, dorsal striatumun CIN'i arasında LID ile ilişkili işaret p-ERK'nin azaltılmış ekspresyonunu önerdi. Kontrol farelerinde, L-DOPA, dorsolateral striatumda bulunan CIN'in bir alt kümesinde fosforile rpS6240/244'ü arttırdı ve L-DOPA ON durumu sırasında artan çevirisel aktiviteyi gösterdi. D2'nin CIN'den ablasyonu, CIN fosforile rpS6240/244'teki bu L-DOPA ile ilişkili artışı önlemiştir.DiscussionTogether, bu bulgular CIN'deki D2 sinyallemesinin LID oluşumunu desteklediğini ve CIN D2'nin L-DOPA'nın terapötik etkinliğini korurken diskinezileri hafifletmek için potansiyel bir moleküler hedef olduğunu göstermektedir. Bu sonuçlar, Parkinson fare beyninin bazal gangliyonunda CIN'in anormal plastisiteye nasıl katkıda bulunabileceğine dair son zamanlarda rafine edilmiş modeller bağlamında tartışılmaktadır.

Özgün kaynak özetini okuyun

IntroductionL-DOPA-induced dyskinesia (LID) formation requires prominent dopamine oscillations over hours, across years of treatment. Striatal cholinergic interneurons (CIN) have been implicated in both the facilitation and attenuation of LID, but how CIN sense and respond to striatal dopamine levels in this context remains incompletely understood. CIN express both the inhibitory, Gαi-coupled dopamine D2 receptor and the facilitatory, Gαs-coupled dopamine D5 receptor. Although systemic ablation of D5 exacerbates LID, the contribution of CIN-specific D2 expression to LID has not been studied.MethodsWe generated mice with conditional ablation of D2 from choline acetyltransferase-expressing cells (D2ChATKO) and subjected them to unilateral 6-hydroxydopamine lesions followed by chronic L-DOPA dosing. We assessed dyskinetic behaviors across escalating L-DOPA doses and performed postmortem analyses of LID-associated signaling markers in dorsal striatal CIN. Specifically, we quantified p-ERK expression and phosphorylated rpS6240/244, a marker of translational activity, in CIN from mice examined in the L-DOPA ON and OFF states.ResultsD2ChATKO mice exhibited attenuated LID across escalating L-DOPA doses. Postmortem analyses suggested reduced expression of the LID-associated marker p-ERK among CIN of the dorsal striatum. In control mice, L-DOPA increased phosphorylated rpS6240/244 in a subset of CIN located in the dorsolateral striatum, indicating increased translational activity during the L-DOPA ON state. Ablation of D2 from CIN prevented this L-DOPA-associated increase in CIN phosphorylated rpS6240/244.DiscussionTogether, these findings indicate that D2 signaling in CIN promotes LID formation and suggest that CIN D2 is a potential molecular target for mitigating dyskinesias while preserving the therapeutic efficacy of L-DOPA. These results are discussed in the context of recently refined models of how CIN may contribute to aberrant plasticity in the basal ganglia of the Parkinsonian mouse brain.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.