Nonclinical Characterization of ACP-204, a Novel Selective 5-HT2A Receptor Inverse Agonist.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Pimavanserin, terapötik dozlarda D2 dopamin reseptörlerini engellemeyen ilk ABD Gıda ve İlaç İdaresi onaylı antipsikotik ilaçtı. Pimavanserin, Parkinson hastalığı ile ilişkili halüsinasyon ve sanrıların sıklığını azaltan seçici bir 5-HT2A reseptör ters agonistidir. Bu özelliklere rağmen, pimavanserin terapötik dozlarda QT aralığını uzatır ve dozu 34 mg ile sınırlar. Buna ek olarak, pimavanserin 57 saatlik bir yarı ömre sahiptir ve yaklaşık 12 gün içinde sabit duruma ulaşır. ACP-204, radyoligand bağlayıcı tahlillerde subnanomolar afinite ve hücre tabanlı fonksiyonel tahlillerde 5-HT2A reseptörlerinde subnanomolar ters agonist ve antagonist antagonist antagonist ile bir bileşik olarak tanımlandı. ACP-204, radyoligand bağlanmada 5-HT2C reseptörleri için 13 kat daha az afiniteye ve fonksiyonel tahlillerde 5-HT2C'de 30 ila 100 kat daha az potensiyete sahipti ve diğer 70 hedefe karşı 1000 kattan fazla seçiciydi. ACP-204, insan eterini inhibe eden 9 kat daha düşük potensli, pimavanserin'den daha düşük potensli ve Cav1.2 L-tipi kalsiyum ve Nav1.5 sodyum kanallarında, kardiyovasküler fonksiyonla ilişkili tüm kanallarda daha düşük potensli idi. ACP-204, şizofreninin 3 kemirgen modelinde aktifti, oral olarak aktifti ve insan olmayan primatlarda merkezi 5-HT2A reseptörleriyle güçlü bir şekilde meşguldü. Uzun süreli toksisite çalışmaları geniş güvenlik marjları gösterdi ve farmakokinetik modelleme insanlarda 14.7 ila 21.7 saat yarı ömrü öngördü. QT uzaması potansiyelinin azaltılmasının, pimavanserin ile karşılaştırıldığında ACP-204 ile daha fazla dozlama esnekliğine izin vereceği tahmin edilmektedir; Ayrıca, plazma konsantrasyonlarının sabit duruma daha erken ulaşması nedeniyle daha kısa bir yarı ömür daha hızlı bir etki başlangıcı sağlayabilir. ACP-204 şu anda Alzheimer hastalığı psikozunda ve Lewy vücut demans psikozunda etkinlik ve güvenlik açısından değerlendirilmektedir. SIGNIFICANCE STATEMENT: Psikotik bozukluklar, yetersiz etkinlik veya önemli yan etkilerle sınırlı mevcut tedavilerle dünya çapında önemli bir yük ve sakatlık kaynağı olmaya devam etmektedir. ACP-204, Alzheimer hastalığı psikozunu ve Lewy vücut demansı psikozunu tedavi etme potansiyeli için klinik olarak değerlendirilen 5-HT2A reseptör ters agonisti / antagonistidir. Burada gösterilen kapsamlı klinik olmayan değerlendirmeler, ACP-204'ün farmakodinamik özellikleri optimize ettiğini ve bunun sonucunda uygun bir güvenlik / tolere edilebilirlik profili, geniş bir terapötik indeks ve umut verici bir etkinlik sağladığını göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Pimavanserin was the first US Food and Drug Administration approved antipsychotic drug that does not block D2 dopamine receptors at therapeutic doses. Pimavanserin is a selective 5-HT2A receptor inverse agonist that reduces the frequency of hallucinations and delusions associated with Parkinson disease. Despite these attributes, pimavanserin prolongs the QT interval at therapeutic doses, limiting the dose to 34 mg. In addition, pimavanserin has a 57-hour half-life, and reaches steady state in approximately 12 days. ACP-204 was identified as a compound with subnanomolar affinity in radioligand binding assays, and subnanomolar inverse agonist and antagonist potency at 5-HT2A receptors in cell-based functional assays. ACP-204 had 13-fold less affinity for 5-HT2C receptors in radioligand binding, and 30- to 100-fold less potency at 5-HT2C in the functional assays, and was over 1000-fold selective against over 70 other targets. ACP-204 had 9-fold lower potency inhibiting human ether-à-go-go-related gene than pimavanserin, and lower potency at Cav1.2 L-type calcium and Nav1.5 sodium channels, all channels associated with cardiovascular function. ACP-204 was active in 3 rodent models of schizophrenia, was orally active, and potently engaged with central 5-HT2A receptors in nonhuman primates. Long-term toxicity studies demonstrated wide safety margins, and pharmacokinetic modeling predicted a 14.7 to 21.7 hours half-life in humans. It is anticipated that reducing the potential for QT prolongation will allow greater dosing flexibility with ACP-204 compared with pimavanserin; additionally, a shorter half-life may provide faster onset of action because of plasma concentrations reaching steady state sooner. ACP-204 is currently being evaluated for efficacy and safety in Alzheimer disease psychosis and Lewy body dementia psychosis. SIGNIFICANCE STATEMENT: Psychotic disorders remain a major source of burden and disability worldwide, with current treatments limited by inadequate efficacy or significant side effects. ACP-204 is a novel 5-HT2A receptor inverse agonist/antagonist being evaluated clinically for its potential to treat Alzheimer disease psychosis and Lewy body dementia psychosis. Comprehensive nonclinical evaluations shown herein demonstrate that ACP-204 has optimized pharmacodynamic properties resulting in a favorable safety/tolerability profile, a broad therapeutic index, and promising effectiveness.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.