NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka plan: Rotenon yaygın olarak kullanılan bir çevresel pestisittir ve epidemiyolojik çalışmalar, maruz kalmanın Parkinson hastalığı (PD) riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir; Bununla birlikte, bu ilişkinin moleküler toksikolojik temeli tam olarak tanımlanmamıştır. Ferroptoz, PD ve diğer nörodejeneratif bozukluklarla ilgili olan düzenlenmiş hücre ölümünün demire bağlı, lipit peroksidasyonuna dayalı bir şeklidir. Bu çalışmada, ferroptozu rotenone kaynaklı PD benzeri nörotoksisiteye bağlayan hastalık-kontekstsel fonksiyonel kanıtlar sunuyoruz. Yöntemler: Ağ toksikolojisi, insan PD substantia nigra transkriptomik analizini GSE7621 ve SH-SY5Y hücre tabanlı doğrulama kullanarak birleştirdik. Rotenone ile ilişkili hedefler ferroptoza bağlı zenginleşme için tahmin edildi ve analiz edildi, PD transkriptomik imzalar hastalık-kontekst adayı önceliklendirmesi için kullanıldı ve seçilen bulgular qPCR, CCK-8, Western blotting, C11-BODIPY lipit peroksidasyon boyama ve iletim elektron mikroskobu kullanılarak doğrulandı. Bulgular: Bir insan PD substantia nigra transkriptomik veri kümesini (GSE7621) daha da entegre ederek, 11-gen, PD-kontekstüre ferroptoz ile ilişkili aday modülünü (LIPF, FAM170A, MCHR1, IL17A, MYB, GFAP, ARMC3, GKN1, GATA3, IL17F ve TEKT1) önceliklendirdik. SH-SY5Y hücrelerinde, rotenon maruziyeti bu aday transkripsiyon modülünü sürekli olarak yukarı doğru düzenledi ve bu indüksiyon ferroptoz inhibitörü ferrostatin-1 (Fer-1) tarafından geniş ölçüde zayıflatıldı. Buna paralel olarak, ortogonal fonksiyonel tahliller, ferroptoz inhibisyonu ve demir şelasyonu ile baskılanabilen rotenon maruziyeti altında demir ve lipid peroksidasyon odaklı bir yaralanma durumunu destekledi. Son olarak, klinik olarak mevcut adaylara öncelik vermek için bir keşif ilacı-gen dernek ekranı daha gerçekleştirdik ve sınırlı bir qPCR kontrolü, seçilen birkaç bileşiğin, rotenon maruziyeti altında kısmen zayıflatılmış temsilci hub-gen indüksiyonunu önerdi. Sonuç: Bu bulgular toplu olarak, ferroptozla ilişkili nörotoksisiteye rotenone maruz kalmasını bağlayan hastalık-kontekstsel ve deneysel olarak desteklenen kanıtlar sağlar ve gelecekteki hipotez odaklı mekanistik araştırmalar için ferroptoz-yanıtsal transkripsiyon modülünü tanımlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
Background: Rotenone is a widely used environmental pesticide, and epidemiological studies suggest that exposure is associated with an increased risk of Parkinson's disease (PD); however, the molecular toxicological basis of this association remains incompletely defined. Ferroptosis is an iron-dependent, lipid peroxidation-driven form of regulated cell death that is relevant to PD and other neurodegenerative disorders. In this study, we provide disease-contextual functional evidence linking ferroptosis to rotenone-induced PD-like neurotoxicity. Methods: We combined network toxicology, human PD substantia nigra transcriptomic analysis using GSE7621, and SH-SY5Y cell-based validation. Rotenone-associated targets were predicted and analyzed for ferroptosis-related enrichment, PD transcriptomic signatures were used for disease-contextual candidate prioritization, and selected findings were validated using qPCR, CCK-8, Western blotting, C11-BODIPY lipid peroxidation staining, and transmission electron microscopy. Results: By further integrating a human PD substantia nigra transcriptomic dataset (GSE7621), we prioritized an 11-gene, PD-contextualized ferroptosis-associated candidate module (LIPF, FAM170A, MCHR1, IL17A, MYB, GFAP, ARMC3, GKN1, GATA3, IL17F, and TEKT1). In SH-SY5Y cells, rotenone exposure consistently upregulated this candidate transcriptional module, and this induction was broadly attenuated by the ferroptosis inhibitor ferrostatin-1 (Fer-1). In parallel, orthogonal functional assays supported an iron- and lipid peroxidation-driven injury state under rotenone exposure that was suppressible by ferroptosis inhibition and iron chelation. Finally, we further performed an exploratory drug-gene association screen to prioritize clinically available candidates, and a limited qPCR check suggested that several selected compounds partially attenuated representative hub-gene induction under rotenone exposure. Conclusions: Collectively, these findings provide disease-contextual and experimentally supported evidence linking rotenone exposure to ferroptosis-associated neurotoxicity, and identify a ferroptosis-responsive transcriptional module for future hypothesis-driven mechanistic investigation.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.