APOE4-Expressing Astrocytes Exhibit Parkinson's Disease-Related Pathology.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığı (PD), esas olarak substantia nigra'nın (SN) dopaminerjik nöronlarının progresif kaybına atfedilen motor semptomlarla karakterizedir. Lewy cisimleri (LBs) olarak adlandırılan anormal inklüzyon vezikülleri ile karakterizedir, iltihaplanma ve nörotoksisiteye neden olabilecek alfa-sinüklein agregatları ile zenginleştirilmiştir. Diğer nörodejeneratif hastalıklarda yer alan faktörlerin alfa-sinüklein alımı gibi PD ile ilişkili patolojileri de etkileme olasılığı incelendi. Apoe4 aleli, Alzheimer hastalığı (AD) için önemli bir genetik risk faktörüdür ve ayrıca PD'ye dahil olduğu öne sürülmüştür. Burada, APOE izoform ifadesinin alfa-sinüklein alımı ve apoe3 veya apoe4 alellerini ifade eden astrositlerde otofaji üzerindeki etkilerini inceledik. Birden fazla otofaji manipülasyonu (EBSS, klorokin ve rapamisin tedavileri) kullanarak, alfa-sinüklein alımı ve otofaji okumalarının APOE3 ve APOE4 astrositleri arasında farklılık gösterdiğini ve otofaji durumu ile alfa-sinüklein seviyeleri arasında işlevsel bir bağlantıyı desteklediğini bulduk. APOE4'ü ifade eden astrositler alfa-sinüklein alımını azalttı ve otofajiyi azalttı. Dahası, alfa-sinüklein tedavisi, otofajiyi esas olarak APOE3 ekspresyon hücrelerinde inhibe eder. Ek deneyler, otofaji inhibitörü klorokin'in APOE3 astrositlerinde alfa-sinüklein alımını azalttığını, ancak APOE4 astrositlerinde değil, otofaji artırıcı rapaminin APOE4 ekspresyonlu astrositlerde alfa-sinüklein alımını artırdığını göstermiştir. Ek olarak, APOE4 ekspresyonlu astrositlerde Toll benzeri reseptör 2 (TLR2) seviyelerinin hem mRNA hem de protein seviyelerinde yükseldiğini, alfa-sinüklein ise APOE3 ekspresyonlu astrositlerde sadece TLR2 mRNA düzeylerinin arttığını tespit ettik. Nörotoksin 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP+) kullanarak, hem APOE3 hem de APOE4 ifade eden astrositlerde hücre büyümesini etkilediğini bulduk. MPP+ tedavisi, kısmen rapamisin tarafından düzeltilen otofajiyi de azalttı. Bu bulgular birlikte ele alındığında, APOE4'ün astrositlerde, Rapamisin ve alfa-sinüklein tarafından emilen alfa-sinüklein alımını bozduğunu, APOE3'te otofajiyi inhibe ettiğini göstermektedir. Bu bulgular, otofaji hedefleme stratejilerinin astrosit alfa-sinüklein alımını modüle edebileceğini göstermektedir; Bununla birlikte, rapamisin tedavisini takiben astrosit hücre numarasındaki gözlenen azalmalar göz önüne alındığında, alternatif otofaji modülatörlerinin daha fazla optimizasyonu veya incelenmesi gereklidir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Parkinson's disease (PD) is characterized by motor symptoms that are mainly attributed to the progressive loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra (SN). It is also characterized by abnormal inclusion vesicles, termed Lewy bodies (LBs), enriched with α-synuclein aggregates that may induce inflammation and neurotoxicity. The possibility that factors involved in other neurodegenerative diseases also affect PD-related pathologies, such as α-synuclein uptake, was examined. The apoe4 allele is a major genetic risk factor for Alzheimer's disease (AD) and has also been suggested to be involved in PD. Here, we examined the effects of APOE isoform expression on α-synuclein uptake and autophagy in astrocytes expressing the apoe3 or apoe4 alleles. Using multiple autophagy manipulations (EBSS, chloroquine, and rapamycin treatments), we found that α-synuclein uptake and autophagy readouts differ between APOE3 and APOE4 astrocytes, supporting a functional link between autophagy status and α-synuclein levels. Astrocytes expressing APOE4 exhibit reduced uptake of α-synuclein and reduced autophagy. Moreover, α-synuclein treatment inhibits autophagy mainly in APOE3-expressing cells. Additional experiments showed that the autophagy inhibitor chloroquine reduced α-synuclein uptake in APOE3 astrocytes but not in APOE4 astrocytes, while the autophagy enhancer rapamycin increased α-synuclein uptake in APOE4-expressing astrocytes. In addition, we found that Toll-like receptor 2 (TLR2) levels are elevated at both the mRNA and protein levels in APOE4-expressing astrocytes, whereas α-synuclein increased only TLR2 mRNA levels in APOE3-expressing astrocytes. Using the neurotoxin 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), we found that it affects cell growth in both APOE3 and APOE4-expressing astrocytes. MPP+ treatment also reduced autophagy which was partially corrected by rapamycin. Taken together, these findings show that in astrocytes, APOE4 impairs α-synuclein uptake, which was emended by rapamycin and α-synuclein inhibits autophagy mainly in APOE3. These findings suggest that autophagy-targeting strategies can modulate astrocyte α-synuclein uptake; however, given the observed reductions in astrocyte cell number following rapamycin treatment, further optimization or examination of alternative autophagy modulators is needed.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.