Complement dysregulation during the early phases of synucleinopathy.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığı (PD), toplam alfa-sinüklein (alfa-sin) birikimi olan nigrostriyal dopamin nöronlarının ve sinükleinopatinin ilerici dejenerasyonu ile karakterizedir. Artan kanıtlar, PD patogenezine katkıda bulunan alfa-sin ilişkili nöroinflamasyonu içerir, ancak sinükleinopatiyi nörodejenerasyona bağlayan bağışıklık mekanizmaları tam olarak tanımlanmamıştır. Tamamlayıcı kaskatın aktivasyonu PD ve diğer sinükleinopatilerde meydana gelir, ancak çoğu çalışma açık nörodejenerasyondan sonra tamamlayıcı aktivasyonu bildirir, bu da tamamlayıcının patolojik alfa-sin tarafından doğrudan aktive edilip edilmediğini veya ikinci olarak nörodejenerasyonu takip edip etmediği sonucuna varmayı zorlaştırır. Patolojik alfa-syn'in nörodejenerasyonu aşmadan önce tamamlayıcıyı doğrudan aktive edip etmediğini araştırmak için fare alfa-sin preforme fibril (PFF) modelini, in vitro kompleman tahlillerini ve postmortem insan PD dokusunu kullandık. Alfa-syn PFF modeli, uzun süreli patolojik bir zaman rotası ve tepe alfa-syn agregasyonu ile nigrostriyal dejenerasyon arasında belirgin bir zamansal ayrılık sergiler. Böylece, toplama aşamasında tamamlayıcı ifade, aktivasyon ve düzenlemeyi niceledik. Sinükleinopati, hem klasik (C1qa, C1r, C4b) hem de alternatif (Cfd, Cfb) yolların bileşenlerinin düzenlenmesi, anafilatoksin (C3aR, C5aR) ve fagositik (CR3) reseptörlerin tamamlanması ve tamamlayıcı C3'ün aktivasyonu da dahil olmak üzere nigrostriyal dejenerasyondan önce kompleman aktivasyonuna neden oldu. Erken sinükleinopati sırasında mikroglia, substantia nigra pars compaca (SNc) ve korteks dahil olmak üzere birkaç beyin bölgesinde sinükleinopati yükü ile önemli ölçüde ilişkili olan C3'ü yukarı doğru düzenlemiştir. Eş zamanlı olarak, Cd55, Cd59, nöronal pentraksin-1 (Nptx1) ve nöronal pentraksin reseptörü de dahil olmak üzere kompleman regülatörleri, sinükleinopatiden etkilenen SNC'de regüle edildi. Önemli olarak, CD55 ve NPTX1 proteinlerinin düşük düzenlenmesi ile birlikte C1q ve iC3b düzeylerinin artması, insan postmortem PD SNC dokusunda da gözlemlendi ve bulgularımızın çevirisel alakasını destekledi. Mekanistik olarak, birleştirilmiş, ancak monomerik değil, alfa-syn'in C1q'yi doğrudan bağladığını ve tamamlayıcı kaskatı C1q'ye bağımlı bir şekilde aktive ettiğini gösteriyoruz. Bu veriler, sinükleinopatinin nörodejenerasyondan önce kompleman aktivasyonunu ve disregülasyonu tetiklediğine dair ilk in vivo kanıtını sağlar.

Özgün kaynak özetini okuyun

Parkinson's disease (PD) is characterized by progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons and synucleinopathy, which is the accumulation of aggregated α-synuclein (α-syn). Increasing evidence implicates α-syn-associated neuroinflammation as a contributor to PD pathogenesis, yet immune mechanisms linking synucleinopathy to neurodegeneration remain incompletely defined. Activation of the complement cascade occurs in PD and other synucleinopathies, but most studies report complement activation after overt neurodegeneration, making it difficult to conclude if complement is directly activated by pathological α-syn or secondarily following neurodegeneration. We used the rat α-syn preformed fibril (PFF) model, in vitro complement assays and postmortem human PD tissue to investigate whether pathological α-syn directly activates complement prior to overt neurodegeneration. The α-syn PFF model exhibits a protracted pathological time course and distinct temporal separation between peak α-syn aggregation and nigrostriatal degeneration. Thus, we quantified complement expression, activation, and regulation during the aggregation phase. Synucleinopathy caused complement activation prior to nigrostriatal degeneration, including upregulation of components of both the classical (C1qa, C1r, C4b) and alternative (Cfd, Cfb) pathways, the anaphylatoxin (C3aR, C5aR) and phagocytic (CR3) complement receptors, and activation of complement C3. During early synucleinopathy microglia upregulated C3, which significantly correlated with synucleinopathy burden across several brain regions, including the substantia nigra pars compacta (SNc) and cortex. Concurrently, complement regulators, including Cd55, Cd59, neuronal pentraxin-1 (Nptx1), and the neuronal pentraxin receptor were downregulated in the synucleinopathy-affected SNc. Importantly, increased levels of C1q and iC3b along with downregulation of CD55 and NPTX1 protein were also observed in human postmortem PD SNc tissue, supporting the translational relevance of our findings. Mechanistically, we demonstrate that aggregated, but not monomeric, α-syn directly binds C1q and activates the complement cascade in a C1q-dependent manner. These data provide the first in vivo evidence that synucleinopathy triggers complement activation and dysregulation prior to neurodegeneration.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.