Rational Design of Multifunctional Tacrine Derivatives as Candidates for the Treatment of Alzheimer and Parkinson Diseases.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD), şu anda ilerlemelerini engelleyen veya yavaşlatan bir terapinin olmadığı çok faktörlü nörodejeneratif bozukluklardır. AD tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ve N-metil-D-aspartat reseptörünün (NMDAr) antagonistleridir, oysa katekol-O-metiltransferaz (COMT) ve monoamin oksidaz B (MAO-B) inhibitörleri PD için kullanılır. Tacrine, AD'ye karşı ilk FDA (Gıda ve İlaç İdaresi) onaylı ilaçtı. Daha sonra hepatotoksisite nedeniyle geri çekilmesine rağmen, ilaç gelişimi için önemli bir iskele olmaya devam etmektedir. Burada, ana bileşiğin terapötik etkinliğini ve güvenliğini artırmak amacıyla 1295 takrin türevleri CADMA-Chem protokolü ile tasarlanmıştır. Kimyasal alan, ADME özelliklerine, toksisitesine ve sentetik erişilebilirliğe dayalı seçim puanları kullanılarak tarandı. Daha fazla araştırma için en iyi uyuşturucu benzeri davranışa sahip iki türev seçildi. Asit-baz sabitleri ve reaktivite tanımlayıcıları onlar için tahmin edildi. Bulgularımız, bu türevlerin ACHE, COMT, NMDAr ve MAO-B'nin umut verici inhibitörleri olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, silico tahminlerine göre AD ve PD için yararlı olmaları bekleniyor. Burada araştırılan bileşiklerden biri, COMT inhibitörü olarak potansiyele sahip ilk bildirilen takrin türevi bileşiktir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Alzheimer disease (AD) and Parkinson disease (PD) are multifactorial neurodegenerative disorders for which there is currently no therapy that prevents or slows their progress. Some drugs used to treat AD are inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) and antagonists of N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAr), while inhibitors of catechol-O-methyltransferase (COMT) and monoamine oxidase B (MAO-B) are used for PD. Tacrine was the first FDA (Food and Drug Administration) approved drug against AD. Although later withdrawn due to hepatotoxicity, it remains a pivotal scaffold for drug development. Herein, 1295 tacrine derivatives, meant to enhance therapeutic efficacy and safety of the parent compound, were designed through the CADMA-Chem protocol. The chemical space was screened using selection scores based on ADME properties, toxicity, and synthetic accessibility. Two derivatives with the best drug-like behavior were chosen for further investigation. Acid-base constants and reactivity descriptors were estimated for them. Our findings show that these derivatives are promising inhibitors of AChE, COMT, NMDAr, and MAO-B. Therefore, according to in silico predictions they are expected to be beneficial for AD and PD. One of the compounds investigated here is the first reported tacrine-derived compound with potential as COMT inhibitor.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.