Clinical and biochemical footprints of inherited disorders of autophagy.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Otofaji, besin algılama, organel kalite kontrolü, proteostaz, hücresel stres yanıtları ve metabolik adaptasyonu entegre eden evrimsel olarak korunmuş bir lizozomal geri dönüşüm sistemidir. Otofaji özellikle nöronlar, cilt ve bağışıklık hücreleri gibi post-mitotik doku için önemlidir. Otofajiyi bozan veya yakın bir şekilde birleştirilen endolizozomal kaçakçılık yolları, yakın zamanda kalıtsal metabolik hastalıkların tanınabilir bir grubu olarak ortaya çıkmıştır. Bu durumlar bireysel olarak nadir görülen metabolizma hatalarıdır ve toplu olarak önemlidir, çünkü Parkinson hastalığının kalıtsal formları, spastik paraplejiler ve beyin demir birikimi ile nörogelişimsel, nöromüsküler ve nörodejeneratif bozuklukları köprüler. Çoklu sistem katılımı yaygın ama değişkendir. Prototipik bozukluk, kusurlu otofagozom-izozom füzyonunun ciddi nörogelişimsel ve çoklu sistem hastalığına neden olduğu EPG5 ile ilişkili Vici sendromudur. Diğer bozukluklar, fosfatidilinositol 3-fosfat efektör biyolojisi ve ATG konjugasyonundan otofagozom olgunlaşmasına, ATG9 kaçakçılığına, HOPS / CORVET ile ilgili vezikül kaçakçılığına ( VPS16 ve VPS33A dahil), otofagozom-lizozom füzyonuna, otolizom ıslahına ve lizozom-mTOR sinyaline kadar yolun herhangi bir adımını etkileyebilir. Klinik olarak, etkilenen bireyler yaygın olarak küresel gelişimsel gecikme ve / veya zihinsel engellilik, epilepsi, distoni, parkinsonizm, ataksi ve spastiklik gibi hareket bozuklukları ve hem nöropatik hem de miyopatik nöromüsküler belirtilerle birlikte bulunur. Progresif nörodejenerasyon ve değişken multisistemli (oküler, kardiyak, immünolojik, deri ve büyüme dahil) bifazik bir kurs önemli klinik ipuçlarıdır. Tanı, dikkatli fenotipleme, beyin MR'ı, taklitçilerin hedefli metabolik dışlanması, hasta kaynaklı hücrelerde genomik dizilim ve fonksiyonel tahlillere ihtiyaç duyulduğu gibi dayanır. Destekleyici multidisipliner yönetim esastır. Şu anda insanlarda hastalık değiştirici bir terapi kurulmuyor, ancak yolak tabanlı hücresel testler, model sistemleri ve küçük molekül veya gen değiştirme stratejileri rasyonel bir terapötik boru hattı yaratıyor. Önemli olarak, sistem düzeyinde klinik açıklamalara sahip IEMbase diyadik nomenklatürü, bu ultra-nadir koşullar boyunca paylaşılan fenotipik imzaları ölçmek için standart bir çerçeve sağlar. Bu derleme, otofajinin kalıtsal bozuklukları için patobiyokimya, genetik, klinik sunum, tanı ve tedavi umutlarını özetler.

Özgün kaynak özetini okuyun

Autophagy is an evolutionarily conserved lysosomal recycling system that integrates nutrient sensing, organelle quality control, proteostasis, cellular stress responses and metabolic adaptation. Autophagy is particularly relevant for post-mitotic tissue such as neurons, skin, and immune cells. Monogenic disorders disrupting autophagy or closely coupled endolysosomal trafficking pathways have recently emerged as a recognizable group of inherited metabolic diseases. These conditions are individually rare inborn errors of metabolism and collectively important because they bridge neurodevelopmental, neuromuscular and neurodegenerative disorders, including hereditary forms of Parkinson's disease, spastic paraplegias and neurodegeneration with brain iron accumulation. Multisystem involvement is common but variable. The prototypic disorder is EPG5-related Vici syndrome, in which defective autophagosome-lysosome fusion causes severe neurodevelopmental and multisystem disease. Other disorders may affect any step of the pathway, from phosphatidylinositol 3-phosphate effector biology and ATG conjugation/lipidation to autophagosome maturation, ATG9 trafficking, HOPS/CORVET-related vesicle trafficking (including VPS16 and VPS33A), autophagosome-lysosome fusion, autolysosome reformation and lysosome-mTOR signaling. Clinically, affected individuals commonly present with global developmental delay and/or intellectual disability, epilepsy, movement disorders including dystonia, parkinsonism, ataxia and spasticity, and both neuropathic and myopathic neuromuscular manifestations. A biphasic course with progressive neurodegeneration and variable multisystem (including ocular, cardiac, immunological, cutaneous and growth) involvement are important clinical clues. Diagnosis relies on careful phenotyping, brain MRI, targeted metabolic exclusion of mimics, genomic sequencing and functional assays in patient-derived cells as required. Supportive multidisciplinary management is essential. No disease-modifying therapy is currently established in humans, but pathway-based cellular assays, model systems and small-molecule or gene-replacement strategies are creating a rational therapeutic pipeline. Importantly, IEMbase dyadic nomenclature with system-level clinical annotations provides a standardized framework for quantifying shared phenotypic signatures across these ultra-rare conditions. This review summarizes pathobiochemistry, genetics, clinical presentation, diagnosis and treatment prospects for inherited disorders of autophagy.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.