NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
OBJEKTİFLER/SPECIFİK AIMS: Sentetik veya endojen olarak üretilen butiratın Parkinson hastalığı (PD) ilerlemesini geciktirip geciktiremeyeceğini, PD'nin GI disfonksiyonunu azaltıp azaltmadığını ve bağırsak mikrobiyotasını insan mutant asyn'i ifade eden farelerde etkileyip etkilemediğini belirleyin. YÖNTEMLER/STUDY POPÜLASYON: İnsan mutant alfa-sinükleini (aSyn) ifade eden iki transgenik fare modeli kullanılacaktır. ASyn A53T'yi ifade eden transgenik fareler, motor eksikliği başlangıcından önce GI disfonksiyonunu gösterir ve PD ile ilişkili GI disfonksiyonu üzerindeki tedavi etkisini araştırmak için kullanılacaktır. ASyn Y39C'yi daha doğru bir şekilde ifade eden fareler, yaşa bağlı nöropatolojiyi ve davranışsal açıkları yeniden özetler ve PD ile ilişkili nöropatoloji, motor ve bilişsel işlev üzerindeki tedavi etkisini değerlendirmek için kullanılacaktır. Fareler sentetik bir sodyum butirat, sodyum fenilbütirat veya 3 ay boyunca bir sinbiyotik tedavi rejimi alacaktır. Hastalık ilerlemesi aSyn beyin ve bağırsak nöropatolojisi, beyin ve bağırsak enflamatuar durumu, davranışsal açıkları ve gastrointestinal fonksiyonu ile değerlendirilecektir. Buna ek olarak, fekal ve bağırsak-mikrobiyota bileşimi ve beyindeki nöroprotektif gen ekspresyonu araştırılacaktır. SONUÇLAR/ANTİKLİ SONUÇLAR: Ön verilerimiz, aSyn Y39C farelerde hem sodyum butirat hem de sodyum fenilbütirat gecikmeli hastalık ilerlemesini göstermektedir. Butiratla tedavi edilen fareler, asyn oligomerizasyonu, Lewy vücut oluşumunu azalttı ve plasebo ile tedavi edilen farelere kıyasla motor ve bilişsel işlevi geliştirdi. 16S rRNA dizilimi, tedavi grupları arasında veya yaş ilerlemesi ile fekal-mikrobiyota kaymalarını ortaya çıkarmamıştır. Anti-oksidan ve protein bozunma rollerine sahip genler için ekspresyon seviyelerini değerlendiren daha ileri analizler, sodyum butirat ve sodyum fenilbütiratın benzer şekilde nörodejenerasyonu geciktirmek için hücresel mekanizmaları etkileyip etkilemediğini belirlemek için yapılacaktır. Gelecekteki deneylerimiz, aSyn A53T farelerde sodyum bütirat ve sinbiyotik tedavi sonuçlarını karşılaştırmaya odaklanacaktır. İMPAKTİFİN İNCELENMESİ/SIGNIFICANSI: Laboratuvarımız, nörotoksinlerin başlangıçlı hayvan modellerine kıyasla PD hastalarında yaşa bağlı semptomları, patolojiyi ve mekanizmaları daha doğru bir şekilde özetleyen bir Tg fare modeli geliştirdi. Ciddi bir Parkinsonizm türü olan yaşa bağlı bir model olan DLB'yi kullanmamız, PD popülasyonlarında klinik sonuçları daha iyi tahmin edecektir. Seçili mikrobiyal ürün üretiminin PD modelinde nöroprotektif beyin aktivitesini artırıp artırmadığını değerlendiren ilk kişi olacağız. Elde edilen sonuçlar bağırsak-beyin ekseni iletişim mekanizmalarını daha da karakterize edecektir. Bu önerilen deneyler, mikrobiyal ürünlerin yükseltilmesinin PD ile ilişkili GI açıklarını iyileştirip iyileştirmediğini belirleyen ilk deney olacak ve PD'deki bağırsak-beyin ekseni rolü hakkında fikir sahibi olmaya yol açabilir. Genel olarak, bu öneri, PD ilerlemesini geciktirme ve PD ile ilişkili motor, bilişsel ve GI açıklarını hedefleme potansiyeli olan yeni, son derece erişilebilir bir tedaviyi araştıran ilk öneri olacaktır. Butirat üretimini artıran probiyotiklerin ve prebiyotiklerin mevcut FDA onayı nedeniyle, elde edilen sonuçlar klinik kullanım için hızlı bir şekilde çevrilebilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
OBJECTIVES/SPECIFIC AIMS: Determine if synthetic or endogenously produced butyrate can delay Parkinson’s disease (PD) progression, attenuate PD associated GI dysfunction, and impact the gut-microbiota in mice expressing human mutant aSyn. METHODS/STUDY POPULATION: Two transgenic mouse models expressing human mutant alpha-synuclein (aSyn) will be used. Transgenic mice expressing aSyn A53T display GI dysfunction before motor deficit onset and will be used to investigate treatment impact on PD associated GI dysfunction. Mice expressing aSyn Y39C more accurately recapitulate age-related neuropathology and behavioral deficits and will be used to assess treatment impact on PD-associated neuropathology, motor, and cognitive function. Mice will receive a synthetic sodium butyrate, sodium phenylbutyrate, or a synbiotic treatment regimen for 3 months. Disease progression will be assessed by aSyn brain and gut neuropathology, brain and gut inflammatory status, behavioral deficits, and gastrointestinal function. In addition, fecal and gut-microbiota composition and neuroprotective gene expression in the brain will be investigated. RESULTS/ANTICIPATED RESULTS: Our preliminary data shows that both sodium butyrate and sodium phenylbutyrate delay disease progression in aSyn Y39C mice. Butyrate-treated mice have reduced aSyn oligomerization, reduced Lewy body formation, and improved motor and cognitive function compared to placebo-treated mice. 16S rRNA sequencing did not reveal fecal-microbiota shifts between treatment groups or with age progression. Further analysis assessing expression levels for genes with anti-oxidant and protein degradation roles will be performed to determine if sodium butyrate and sodium phenylbutyrate similarly impact cellular mechanisms to delay neurodegeneration. Our future experiments will focus on comparing sodium butyrate and synbiotic treatment outcomes in aSyn A53T mice. DISCUSSION/SIGNIFICANCE OF IMPACT: Our lab developed a Tg mouse model that more accurately recapitulate age-related symptoms, pathology, and mechanisms observed in PD patients compared with animal models onset by neurotoxins. Our use of an age-dependent model of a severe form of Parkinsonism, DLB, will better predict clinical outcomes in PD populations. We will be the first to assess if elevating select microbial product production enhances neuroprotective brain activity in a PD model. Results obtained will further characterize gut-brain axis communication mechanisms. These proposed experiments will be the first to determine if elevating microbial products improves GI deficits associated with PD and may lead to insight on the gut-brain axis role in PD. Overall, this proposal will be the first to investigate a novel, highly accessible treatment with the potential to delay PD progression and target motor, cognitive, and GI deficits associated with PD. Due to the current FDA approval of probiotics and prebiotics that enhance butyrate production, results obtained may be quickly translated for clinical use.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.