Allosteric modulation of dimeric GPR3 by ligands in the dimerization interface

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Sınıf C-protein bağlı reseptörler (GPCR'ler) yaygın olarak dimer olarak işlev görürken, sınıf A GPCR'lerde dimerizasyonun varlığı, moleküler mekanizmaları ve fonksiyonel önemi zayıf bir şekilde araştırılmaktadır. GPR3, GPR6 ve GPR12 kannabinoid reseptörleri ile yakından ilişkilidir ve Parkinson ve Alzheimer gibi nörojeneratif hastalıklarla ilişkilidir. Burada, aktif durumda GPR3-G kompleksinin kriyo-EM yapılarını ve aktif olmayan durumda tek başına GPR3'ü belirledik. GPR3'ün her iki durumda da simetrik dimerler oluşturduğunu gözlemliyoruz, öncelikle TM5 ve TM6'yı içeren dimerizasyon arayüzü ile. Aktivasyon üzerine GPR3, inaktif durumda düzensiz olan sarmal 8'in stabilizasyonunun yanı sıra TM6'nın dışa doğru hareketine ve TM7'nin içe doğru hareketine uğrar. Fonksiyonel olarak, GPR3 dimerizasyonu G'nin sinyalizasyonunu zayıflatır. Ayrıca, AF64394'ü GPR3 dimerizasyon arayüzünü hedefleyen negatif bir allosterik modülatör olarak tanımlıyoruz ve allosterik olarak ICL2'nin alfa-helik yapısını rastgele bir bobin yapısına kaydırıyoruz, böylece G'nin kavramasını bozuyoruz. Bulgularımız, A sınıfı GPCR dimerizasyonuna yapısal ve mekanistik anlayışlar sunarak, bu reseptörlerin dimerizasyon arayüzünü hedefleyen potansiyel terapötik stratejiler sunar.

Özgün kaynak özetini okuyun

Class C G-protein coupled receptors (GPCRs) are widely recognized to function as a dimer, whereas the existence, molecular mechanisms and functional importance of dimerization in class A GPCRs remain poorly explored. GPR3, GPR6 and GPR12 are closely related to cannabinoid receptors, and are associated with neurogenerative diseases such as Parkinson’s and Alzheimer’s diseases. Here, we determined cryo-EM structures of GPR3-G s complex in the active state and GPR3 alone in the inactive state. We observe that GPR3 forms symmetric dimers in both states, with the dimerization interface primarily involving TM5 and TM6. Upon activation, GPR3 undergoes an outward movement of TM6 and an inward movement of TM7, alongside stabilization of helix 8, which is disordered in the inactive state. Functionally, GPR3 dimerization attenuates G s signaling. Furthermore, we identify AF64394 as a negative allosteric modulator that targets the GPR3 dimerization interface and allosterically shifts the α-helical structure of ICL2 into a random coil structure, thereby impairing G s coupling. Our findings provide structural and mechanistic insights into class A GPCR dimerization, offering potential therapeutic strategies targeting the dimerization interface of these receptors.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.