NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Özet Alfa-sinüklein (alfa-Syn) agregalarının progresif birikiminin Parkinson hastalığı (PD) patogenezine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Bununla birlikte, alfa-Syn-patoloji birikimi ile ilişkili en erken dejeneratif moleküler, fonksiyonel, nöroenflamatuar ve metabolik değişikliklerin hala açıklanması ve sahnelenmesi gerekir. Burada, erken prodromal PD'nin transgenik fare modelinde bu olayları araştırdık, C-terminal olarak kesilmiş insan (1-120 amino asit) alfa-Syn'i sıçan tirozin hidroksilaz (TH) promotörünün rehberliğinde iki foton ve konfokal mikroskopi, fonksiyonel ve davranışsal çalışmalar, boyuna Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ve Pozitron Emisyon Tomografisi (ayrıca Tom-PET) ile birlikte gösterildi. Frank dopaminerjik striatal liflerin sağırferentasyonunun başlamasından önce, alfa-Syn transgenik farelerin dopaminerjik sinaps fonksiyonel homeostaz ve bağlantıda önemli değişiklikler gösterdiğini ve diğer yaygın beyin değişikliklerinin eşlik ettiğini bulduk. Özellikle, striatal Veziküler Monoamin Transporter 2 (VMAT2) ve dopamin transporter (DAT), striatal dopamin cirosunda değişiklikler, depolarizasyona bağımlı dopamin salınımının artması ve DAT inhibisyonuna bağlı dopamin kolaylaştırılmasının kaybının erken, geçici artışını gözlemledik. Bunlar dopamin salınım açıklarının yokluğunda meydana geldi ve motilite bozukluğu olmadan sertlik belirtileri ile ilişkiliydi. PET-CT, dorsal striatumda DAT bağlayıcılığının erken ama geçici bir artışını doğruladı, ardından iyonize kalsiyum bağlayıcı adaptör molekülü 1 (Iba1) immüno-etiketleme ile doğrulanmış olarak nöroinflamasyon belirteçinde [18F]-VC701'de önemli bir artış görüldü. MRI çalışmaları, transgenik farelerin farklı beyin bölgelerinde erken beyin atrofisi ve hacim azalmasını kanıtlamıştır. [18F]-FDG-PET-CT'nin radyomik tabanlı analizi, beyindeki progresif metabolik değişiklikleri destekleyen önemli artan doku değişikliklerini ortaya koydu. Son olarak, motor korteksin non-katekolaminerjik nöronlarında patoloji difüzyonunu da gözlemledik. Bulgularımız, alfa-Syn patolojisinin, patoloji yayılması, nöroinflamasyon, yaygın beyin atrofisi ve metabolik değişikliklerle paralel olarak dopaminerjik sinapslarda erken umulmadık moleküler ve bağlantı değişikliklerini, açık nigrostriyal sağırferentasyonun ve motilite bozukluğunun başlangıcına yol açmadan önce yönlendirdiğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Abstract The progressive accumulation of α-synuclein (α-Syn) aggregates is believed to contribute to Parkinson’s disease (PD) pathogenesis. Nevertheless, the earliest pre-degenerative molecular, functional, neuroinflammatory and metabolic changes associated with α-Syn-pathology deposition still need to be disclosed and staged. Here, we investigated these events in a transgenic mouse model of early prodromal PD expressing C-terminally truncated human (1-120 amino acids) α-Syn under the guidance of rat tyrosine hydroxylase (TH) promoter by using two-photon and confocal microscopy, functional and behavioural studies, longitudinal Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Positron Emission Tomography plus Computed Tomography (PET-CT) followed by conventional or radiomic analysis. We found that before the onset of frank dopaminergic striatal fibres deafferentation, α-Syn transgenic mice exhibited significant alterations of dopaminergic synapse functional homeostasis and connectivity, accompanied by other widespread brain changes. In particular, we observed early, transient increase of striatal Vesicular Monoamine Transporter 2 (VMAT2) and dopamine transporter (DAT), alterations in striatal dopamine turnover, increase of depolarization-dependent dopamine release and loss of DAT inhibition-related dopamine facilitation. These occurred in the absence of dopamine release deficits and were associated with signs of stiffness without motility impairment. PET-CT confirmed early but transient increase of DAT binding in the dorsal striatum, followed by a significant raise in the neuroinflammation marker [18F]-VC701 as corroborated by Ionized calcium-binding adaptor molecule 1 (Iba1) immunolabeling. MRI studies evidenced early brain atrophy and volume reduction in different brain areas of transgenic mice. Radiomic-based analysis of [18F]-FDG-PET-CT revealed significant increasing texture changes supportive of progressive metabolic alterations throughout the brain. Finally, we also observed pathology diffusion in non-catecholaminergic neurons of the motor cortex. Our findings indicate that α-Syn pathology drives early unexpected molecular and connectivity changes at dopaminergic synapses in parallel with pathology spreading, neuroinflammation, widespread brain atrophy and metabolic alterations before leading to the onset of explicit nigrostriatal deafferentation and motility impairment.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.