NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı (PD) Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2'deki patojenik mutasyonlar (LRRK2) hücre tipleri arasında endolizozomal disfonksiyon ile ilişkilidir ve LRRK2 mutasyonlarının taşıyıcıları, ölüm sonrası analizde fosforile tau ve alfa-sinüklein birikintileri ile değişken olarak bulunur. LRRK2 mutasyonları Rab12 de dahil olmak üzere Rab substratlarının fosforilasyonunu arttırır. Rab12, endolizozomal bölmede membranlara lokalizasyona sahip nöronal ve nöronal olmayan hücrelerde ifade edilir. Lizozomal stres altında, Rab12 ile LRRK2 etkileşimi LRRK2 kinaz aktivitesini yükseltir. Bu çalışmada, amino asit Ser106'da (pS106-Rab12) Rab12'deki LRRK2 aracılı fosforilasyon bölgesine yönlendirilen yeni geliştirilmiş bir monoklonal antikor kullanılarak, aberant LRRK2 fosforilasyonunun klinik olarak farklı nörodejeneratif hastalıklar arasında tau ve / veya alfa-sinüklein patolojisi ile ilişkili olup olmadığını test ediyoruz. Patolojiye duyarlı beyin bölgelerinin beyin dokusu lizatlarının ve immünohistokimyasının analizi, ps106-Rabb12 düzeylerinin Lewy cisimleri (DLB), Alzheimer hastalığı (AD) ve PD ile Demans'ta ve LRRK2 mutasyon taşıyıcılarında arttığını göstermektedir. Erken patolojik evrelerde fosforile Rab12, aktif lizozomal benzeri yapılar olduğu düşünülen granülovakular dejenerasyon cisimlerine (GVB'ler) nöronlarda lokalize olur. pS106-Rab12-pozitif GVB'ler, DLB, AD ve PD'deki beyin dokularında patolojik tau ile birikir ve LRRK2 mutasyon taşıyıcılarında. Tauopatinin bir fare modelinde, pS106-Rab12, yaşa bağlı olarak erken tau birikimi sırasında GVB'lere lokalize olur. GVB'ler olgun protein patolojisi olan nöronlarda büyük ölçüde bulunmamakla birlikte, hem tau hem de alfa-sinüklein inklüzyonlarının alt kümelerinin daha sonraki patolojik aşamalarda pS106-Rab12 içerdiği görülmektedir. Son olarak, pS106-Rab12 nöronlarda GVB'leri etiketler ve Pick hastalığı, progresif supranükleer palsi ve kortikobazal dejenerasyon dahil olmak üzere primer tauopatilerde tau inklüzyonları ile yaygın ko-patoloji gösterir. Bu sonuçlar, hem tau hem de alfa-sinüklein ilişkili nörodejeneratif hastalıklarda endolizomal disfonksiyonda LRRK2 kinaz aktivitesini ve Rab fosforilasyonunu içerir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Parkinson’s disease (PD) pathogenic mutations in leucine-rich repeat kinase 2 ( LRRK2 ) are associated with endolysosomal dysfunction across cell types, and carriers of LRRK2 mutations variably present with phosphorylated tau and α-synuclein deposits in post-mortem analysis. LRRK2 mutations increase the phosphorylation of Rab substrates including Rab12. Rab12 is expressed in neuronal and non-neuronal cells with localization to membranes in the endolysosomal compartment. Under lysosomal stress, LRRK2 interaction with Rab12 upregulates LRRK2 kinase activity. In this study, using a recently developed monoclonal antibody directed to the LRRK2-mediated phosphorylation site on Rab12 at amino acid Ser106 (pS106-Rab12), we test whether aberrant LRRK2 phosphorylation is associated with tau and/or α-synuclein pathology across clinically distinct neurodegenerative diseases. Analysis of brain tissue lysates and immunohistochemistry of pathology-susceptible brain regions demonstrate that pS106-Rab12 levels are increased in Dementia with Lewy bodies (DLB), Alzheimer’s disease (AD), and PD, and in LRRK2 mutation carriers. In early pathological stages, phosphorylated Rab12 localizes to granulovacuolar degeneration bodies (GVBs), which are thought to be active lysosomal-like structures, in neurons. pS106-Rab12-positive GVBs accumulate with pathological tau across brain tissues in DLB, AD, and PD, and in LRRK2 mutation carriers. In a mouse model of tauopathy, pS106-Rab12 localizes to GVBs during early tau deposition in an age-dependent manner. While GVBs are largely absent in neurons with mature protein pathology, subsets of both tau and α-synuclein inclusions appear to incorporate pS106-Rab12 at later pathological stages. Finally, pS106-Rab12 labels GVBs in neurons and shows widespread co-pathology with tau inclusions in primary tauopathies including Pick’s disease, progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. These results implicate LRRK2 kinase activity and Rab phosphorylation in endolysosomal dysfunction in both tau and α-synuclein-associated neurodegenerative diseases.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.