NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Özet Parkinson hastalığı (PD), dopaminerjik nöronların kaybı ve substantia nigradaki Lewy vücut varlığı ile karakterize bir nörodejeneratif hastalıktır. Anormal mitokondriyal fonksiyon ve birikmiş alfa-sinüklein (alfa-sin) PD'nin anahtar etiyolojisidir. Melatonin tip reseptör 1 (MT1), melatonin tarafından aktive edildikten sonra uykuyu düzenler ve PD hastalarında azalması önerilir. Bununla birlikte, MT1'in PD patogenezindeki rolü zor olmaya devam etmektedir. Bu çalışmada, SH-SY5Y nöroblastoma hücrelerinde MT1'i devirdik ve MT1 kaybının mitokondri disfonksiyonuna neden olduğunu bulduk. Dahası, MitoTracker boyama ve iletim elektron mikroskobunun (TEM) canlı hücre görüntülemesi, MT1 knockdown'ın mitokondri morfolojisini etkilediğini kanıtladı. Mitokondri fisyon proteini DRP1'in ekspresyonu artmış ve füzyon proteini OPA1, MFN1 ve MFN2 azalmıştır. Bu muhtemelen S637'de DRP1'in PKA tarafından indirgenmiş fosforilasyonuna ve S616'da ERK1/2 ile fosforilasyonun artmasına atfedilir. Dahası, MT1 knockdown, azalmış PINK1 ve Parkin tarafından ortaya çıkan mitofajiyi de bozdu. MPTP indüklenmiş PD fare modelinde, MT1 eksikliği mitokondri fisyonunu in vitro ile aynı mekanizma aracılığıyla değiştirdi, ancak mitofaji, tirozin hidroksilaz (TH) ekspresyonunu ve fare hareketini bozmadı. Bununla birlikte, MPTP indüklenen otofaji inhibisyonu MT1 KO farelerinde şiddetlendi. Nöronal MT1 eksikliği, önceden oluşturulmuş fibriller (PFF'ler) indüklenmiş otofaji inhibisyonu ve alfa-sin agregasyonunu şiddetlendirdi. MT1'in aşırı ekspresyonu, artan LC3-II ekspresyonunun yanı sıra, HEK293T hücrelerinde otofajiyi teşvik etmek için P62 birikimini azalttı ve böylece alfa-syn'in agregasyonunu azalttı. MT1 aşırı ekspresyonundan sonra mCherry-LC3-II-EGFP floresan ile gösterilen otofaji akısı da geliştirilmiştir. Birlikte, çalışmamız MT1'in mitokondri ve otofajideki işlevini göstermektedir, bu da MT1'i hedefleyen PD önlemesine daha fazla ışık tutar.
Özgün kaynak özetini okuyun
Abstract Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by dopaminergic neurons loss and Lewy body presence in the substantia nigra. Abnormal mitochondrial function and accumulated alpha-synuclein (α-syn) are key etiology of PD. Melatonin type receptor 1 (MT1) regulates sleep upon activation by melatonin and is suggested to decrease in PD patients. However, the role of MT1 in PD pathogenesis remains elusive. In this study, we knocked down MT1 in SH-SY5Y neuroblastoma cells and found MT1 loss caused mitochondria dysfunction. Moreover, live cell imaging of MitoTracker staining and transmission electron microscope (TEM) proved that MT1 knockdown affected mitochondria morphology. The expression of mitochondria fission protein DRP1 was increased and the fusion protein OPA1, MFN1 and MFN2 was decreased. This is probably attributed to the declined phosphorylation of DRP1 at S637 by PKA and increased phosphorylation at S616 by ERK1/2. Moreover, MT1 knockdown also impaired mitophagy, manifested by declined PINK1 and Parkin. In a MPTP induced PD mouse model, MT1 deficiency altered the mitochondria fission through the same mechanism as in vitro but did not impair mitophagy, tyrosine hydroxylase (TH) expression and mice movement. However, MPTP induced autophagy inhibition was exacerbated in MT1 KO mice. Neuronal MT1 deficiency aggravated preformed fibrils (PFFs) induced autophagy inhibition and α-syn aggregation. Overexpression of MT1 reduced mitochondria fission, as well as increased LC3-II expression and decreased P62 accumulation to promote autophagy in HEK293T cells, thus mitigating the aggregation of α-syn. Autophagy flux indicated by mCherry-LC3-II-EGFP fluorescence was also enhanced after MT1 overexpression. Together, our study demonstrates the function of MT1 in mitochondria and autophagy, which sheds further light on PD prevention targeting MT1.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.