TDP-43 loss of function drives aberrant splicing in Parkinson’s disease

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Giriş paragrafı mRNA ekleme disregülasyonu, amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve frontotemporal demans (FTD) gibi bozukluklarda nörodejenerasyona iyi bir katkıda bulunurken, Parkinson hastalığındaki (PD) rolü henüz araştırılmamıştır. Burada, PD'li ve PD'siz bireylerden alınan>500 sonrası insan beyninden gelen transkriptomik verileri analiz ederek, ekleme değişikliklerinin sıklıkla tespit edildiğini gösteriyoruz. Diferansiyel olarak eklenmiş genler, hem PD hem de ALS'de nedensel olarak dahil edilenler için, diferansiyel olarak ifade edilen genlerden önemli ölçüde daha zenginleştirilmiştir. Ayrıca, bu ekleme değişiklikleri ve RNA bağlayıcı proteinin (RBP) işlev bozukluğu arasında güçlü bir ilişki gözlemledik, TAR DNA bağlayıcı protein 43 (TDP-43). Şaşırtıcı bir şekilde, TDP-43 knockdown'dan etkilenen genler ve ekson kavşakları, PD'deki beyin bölgeleri boyunca düzensiz olanlarla önemli ölçüde örtüştü. PD'nin en yaygın genetik nedeni olan LRRK2 c.6055G>A (p.G2019S) mutasyonuna sahip bireylerin beyinlerinde, TDP-43'e bağlı ekleme değişikliklerinin önemli ölçüde zenginleştiğini de gözlemledik. Bu bulgu, insan pluripotent kök hücre kaynaklı orta beyin dopaminerjik nöronlarında ve LRRK2 p.G2019S knock-in fare modelinde, nükleer TDP-43 seviyelerinin azalmasının, iyi bilinen işlev kaybı mekanizmasının, disregülasyonun birleşmesine katkıda bulunduğunu kanıtladığı doğrulandı. RNA tabanlı analizlerimizden yararlanarak, TDP-43 bağımlı yeni peptit dizilerini tahmin ettik ve insan LRRK2 mutasyonu mDN'leri içindeki varlıklarını doğruladık, aynı zamanda yanlış serpilmiş genlerde genel bir protein ve mRNA ekspresyonu kaybı gösterdik. Toplu olarak, bulgularımız PD'nin TDP-43'e bağlı geniş bir ekleme disregülasyonu ile işaretlendiğini ve TDP-43'ü PD'de umut verici yeni bir terapötik hedef haline getirdiğini ortaya koymaktadır.

Özgün kaynak özetini okuyun

Introductory paragraph While mRNA splicing dysregulation is a well-established contributor to neurodegeneration in disorders such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD), its role in Parkinson’s disease (PD) remains underexplored. Here, we analyse transcriptomic data from >500 post-mortem human brain samples from individuals with and without PD to show that splicing alterations are frequently detected. Differentially spliced genes were significantly more enriched for those causally-implicated in both PD and ALS than genes that were differentially expressed. Furthermore, we observed a strong association between these splicing alterations and dysfunction of the RNA-binding protein (RBP), TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). Strikingly, genes and exon junctions affected by TDP-43 knockdown overlapped significantly with those dysregulated across brain regions in PD. In brains from individuals with the LRRK2 c.6055G>A (p.G2019S) mutation, the most common genetic cause of PD, we also observed significant enrichment of TDP-43-dependent splicing changes. This finding was corroborated in human pluripotent stem cell-derived midbrain dopaminergic neurons and a LRRK2 p.G2019S knock-in mouse model, where reduced nuclear TDP-43 levels evidenced the well-recognised loss-of-function mechanism contributing to splicing dysregulation. By leveraging our RNA-based analyses we predicted TDP-43-dependent novel peptide sequences and validated their existence within human LRRK2 mutation mDNs, while also demonstrating an overall loss of protein and mRNA expression in mis-spliced genes. Collectively, our findings reveal that PD is marked by extensive splicing dysregulation dependent on TDP-43, making TDP-43 a promising new therapeutic target in PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.