Enhancing heme synthesis attenuates pathological α-synuclein propagation in vivo

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Özet İntraneuronal alfa-sinüklein (alfaS) birikimi, Parkinson hastalığının patogenezinde ve Lewy cisimleriyle demansta merkezi bir olaydır. AlfaS patolojisinin merkezi sinir sistemi (CNS) boyunca yayılması, tohuma bağımlı yayılma yoluyla hastalık ilerlemesine katkıda bulunur. Şu anda, bu bozukluklar için hastalık değiştirici ilaçlar yoktur. Daha önce porfirin bileşiklerinin inhibe olduğunu bildirdik in vitro alfaS agregasyonu ; Ancak, yüksek moleküler ağırlıkları nedeniyle, porfirinler kan-beyin taşıyıcısına (BBB) kötü bir şekilde nüfuz eder. Bir porfirin türevi olan heme, heme biyosentetik yolu aracılığıyla 5-aminolevulinik asit (5-ALA) ile sentezlenir. Bu çalışmada, 5-ALA'nın alfaS birikimi ve yayılımı üzerindeki etkisini araştırdık. Porfirin bileşikleri in vitro alfaS tohumlama inhibe rağmen, 5-ALA kendisi etmedi. Bununla birlikte, fare birincil nöronlarının 5-ALA ile tedavi edilmesi, heme sentezini arttırdı ve tohuma bağımlı alfaS agregasyonunu bastırdı, bu da hücre içi heme seviyelerinin artmasının alfaS yayılımını inhibe ettiğini düşündürdü. 5-ALA'nın etkilerini in vivo alfaS yayılım modelinde daha da değerlendirdik. Önceden oluşturulmuş alfaS fibrilleri tek taraflı olarak vahşi tip farelerin striatumuna enjekte edildi, ardından 5-ALA'nın üç dozda (0, 1.7 ve 20 mg / kg / gün) dört hafta boyunca oral olarak uygulanması takip edildi. Biyokimyasal analizler, 5-ALA'nın sarkosil çözünmez alfaların yayılımını kontralateral yarıküre önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. İmmünohistokimyasal analizler, amigdalada fosforile alfaS patolojisinde belirgin bir azalma ve 5-ALA ile tedavi edilen gruplarda substantia nigra ortaya koymuştur. Kolektif olarak, bu bulgular, hücre içi heme sentezinin oral 5-ALA uygulaması tarafından geliştirilmesinin in vivo alfaS yayılımını baskıladığını göstermektedir. Hücre içi heme seviyelerinin artması bu nedenle nörodejeneratif sinükleinopatiler için yeni bir terapötik stratejiyi temsil edebilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Abstract Intraneuronal α-synuclein (αS) accumulation is a central event in the pathogenesis of Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. The spread of αS pathology throughout the central nervous system (CNS) contributes to disease progression via seed-dependent propagation. Currently, there are no disease-modifying drugs for these disorders. We previously reported that porphyrin compounds inhibit αS aggregation in vitro ; however, because of their high molecular weight, porphyrins poorly penetrate the blood-brain-barrier (BBB). Heme, a porphyrin derivative, is synthesized from 5-aminolevulinic acid (5-ALA) via the heme biosynthetic pathway. In the present study, we investigated the effect of 5-ALA on αS accumulation and propagation. Although porphyrin compounds inhibited αS seeding in vitro , 5-ALA itself did not. However, treatment of mouse primary neurons with 5-ALA enhanced heme synthesis and suppressed seed-dependent αS aggregation, suggesting that increased intracellular heme levels inhibit αS propagation. We further evaluated the effects of 5-ALA in an in vivo αS propagation model. Preformed αS fibrils were unilaterally injected into the striatum of wild-type mice, followed by oral administration of 5-ALA at three doses (0, 1.7, and 20 mg/kg/day) for four weeks. Biochemical analysis demonstrated that 5-ALA significantly reduced the propagation of sarkosyl-insoluble αS to the contralateral hemisphere. Immunohistochemical analyses revealed a marked reduction in phosphorylated αS pathology in the amygdala and substantia nigra in 5-ALA-treated groups. Collectively, these findings indicate that enhancement of intracellular heme synthesis by oral 5-ALA administration suppresses αS propagation in vivo . Increasing intracellular heme levels may therefore represent a novel therapeutic strategy for neurodegenerative synucleinopathies.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.