NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka plan Mono-allelik Dehidrodolichyl Difosfat Sentaz (DHDDS) varyantları, çocuk Parkinsonizmi, gelişimsel gecikme ve nöbetlerle ilişkilidir. Semptomlar ilerleyicidir ve kusurlu glikozilasyon, lizozomal disfonksiyon ve kolesterol birikimi gibi çeşitli mekanizmalar, hastalık semptomlarının altında yatan varsayımlara sahip olmuştur. DHDDS ile ilişkili hastalıkların tedavisi yoktur. Yöntemler Hasta kaynaklı kortikal forebrain organoidleri hastalık mekanizmalarını aydınlatmak ve potansiyel tedavileri değerlendirmek için oluşturulmuştur. Bu nöronal modellerde glikozilasyon, lipitomikler, proteomikler, kolesterol/gangliosit birikimi, mitokondriyal fonksiyon ve elektrofizyolojik aktivite değerlendirildi. Son olarak, maya bazlı bir ilaç ekranı aracılığıyla tespit edilen nikotinamid mononükleotidinin (NMN) nöronal hücre modellerinde ve altı hastada N-of-1, gözlemsel serilerde etkilerini araştırdık. Sonuçlar DHDDS-hasta türetilmiş organoidler, dört aylık bir kültürden sonra dejenerasyonun görsel belirtilerini gösterdi. Buna astrositlerde önemli kolesterol birikimi, mitokondriyal solunumun azalması ve derin tabaka nöronların kaybı eşlik etti. Buna ek olarak, insan dokusundaki glikozilasyonun monoallelik DHDDS varyantlarından etkilendiğini ilk kez gösteren glikozilasyon anormallikleri belirledik. Proteomik analiz, lipid metabolizması, sitoskelet organizasyonu ve nöronal gelişim ile ilgili proteinlerin değişmiş protein ekspresyonunu ortaya çıkardı. Oral Nicotinamide Mononükleotid takviyesinin, özellikle ataksi ve titremesi ile ilgili olarak tedavi edilen tüm hastalarda klinik gelişmelerle birlikte, organoidlerde mitokondriyal solunum ve elektrofizyolojik parametrelerde önemli iyileşmelere yol açtığını bulduk. Sonuç Bulgularımız, DHDDS-hasta-türevli beyin organoidlerinde, mitokondriyal disfonksiyon ve astrosite özgü metabolik değişikliklerle hastalık patolojisine katkıda bulunan progresif bir fenotip ortaya koymaktadır. Özellikle, NMN tedavisi heterozigot DHDDS varyantları olan hastalarda klinik gelişmelere yol açtı ve terapötik bir strateji olarak potansiyelini vurguladı.
Özgün kaynak özetini okuyun
Background Mono-allelic Dehydrodolichyl Diphosphate Synthase ( DHDDS) variants are associated with juvenile Parkinsonism, developmental delay and seizures. Symptoms are progressive, and various mechanisms, such as defective glycosylation, lysosomal dysfunction and cholesterol accumulation have been hypothesized to underlie disease symptoms. There is no treatment for DHDDS-related disease. Methods Patient-derived cortical forebrain organoids were created to elucidate disease mechanisms and evaluate potential treatments. In these neuronal models, glycosylation, lipidomics, proteomics, cholesterol/ganglioside accumulation, mitochondrial function and electrophysiological activity were assessed. Finally, we investigated the effects of nicotinamide mononucleotide (NMN), identified through a yeast-based drug screen, in neuronal cell models and in six patients in an off-label, N-of-1, observational series. Results DHDDS-patient derived organoids showed visual signs of degeneration after four months of culturing. This was accompanied by significant cholesterol accumulation in astrocytes, decreased mitochondrial respiration and loss of deep-layer neurons. In addition, we identified glycosylation abnormalities, showing for the first time that glycosylation in human tissue is affected by monoallelic DHDDS variants. Proteomic analysis revealed altered protein expression of proteins involved in lipid metabolism, cytoskeletal organization and neuronal development. We found that oral Nicotinamide Mononucleotide supplementation led to significant improvement in mitochondrial respiration and electrophysiological parameters in organoids, concurring with clinical improvements in all of the treated patients, particularly regarding their ataxia and tremor. Conclusion Our findings reveal a progressive phenotype in DHDDS-patient-derived brain organoids, with mitochondrial dysfunction and astrocyte-specific metabolic alterations contributing to disease pathology. Notably, NMN treatment led to clinical improvements in patients with heterozygous DHDDS variants, highlighting its potential as a therapeutic strategy.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.