NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Kapsamlı bir yeni nesil dizilemeden sonra bile klinik olarak tanınabilir Mendel bozukluğu olan hastaların önemli bir alt kümesi için moleküler bir tanı hala ulaşılamaz durumdadır. Kodlamayan bölgelerdeki nedensel varyantların standart boru hatları kullanılarak tespit edilmesi ve yorumlanması zordur. Eklemeyi bozan derin intronik varyantlar, patojenik alellerin bilinen ancak az keşfedilmiş bir kaynağıdır ve bunları ölçek olarak değerlendirmek için sistematik araçlar ancak son zamanlarda ortaya çıkmıştır. Erken başlangıçlı parkinsonizm, belirgin nöropsikiyatrik özellikler ve otonomik işlev bozukluğu olan ve otozomal resesif bir durum olan PLA2G6 ile ilişkili nörodejenerasyon (PLAN) ile uyumlu iki kardeşte eksik bir genetik tanıyı çözmeyi amaçladık. Önceki klinik ekzom dizilimi, genom dizilimi, Multiplex Ligasyona bağımlı Prob Amplifikasyonu (MLPA) ve uzun okunmuş dizileme, sadece tek bir heterozigot PLA2G6 missense varyantı, c.2132C>G (p.Pro711Arg) tanımlamıştı. AlphaGenome'u, etkilenen kardeşler ve babaları arasında PLA2G6 lokusunun 1 mega tabanında paylaşılan 91 kodlamayan varyantı puanlamak için kullandık. Derin öğrenme modeli, 160 bp'lik bir şifreli eksonun dahil edilmesine neden olabilecek bir şifreli eklice kabul sitesi oluşturması öngörülen bir intronic varyantı (c.2034 + 355G> A) tanımladı. Dokuya özgü tahminler, aberant ekinin kanda tespit edilebileceğini, bağlantı yayılan RNA-seq'in ilgisiz bir taşıyıcıdan okuduğunu doğruladı. Bu analiz, semptom başlangıcından yaklaşık yirmi yıl sonra bileşik heterozigot PLAN tanısını tamamladı ve diziden işleve modellerin yararını gösterdi. AlfaGenom gibi araçların nadir hastalık iş akışlarına sistematik olarak entegrasyonu, zorlayıcı Mendel fenotipleri ve eksik genetik tanıları olan hastalar için tanı boşluğunu kapatmak için pratik, düşük bariyerli bir yol sunar.
Özgün kaynak özetini okuyun
A molecular diagnosis remains out of reach for a substantial subset of patients with clinically recognizable Mendelian disorders, even after comprehensive next-generation sequencing. Causal variants in non-coding regions are difficult to detect and interpret using standard pipelines. Deep intronic variants that disrupt splicing are a known but underexplored source of pathogenic alleles, and systematic tools to evaluate them at scale have only recently emerged. We aimed to resolve an incomplete genetic diagnosis in two siblings with early-onset parkinsonism, prominent neuropsychiatric features, and autonomic dysfunction consistent with PLA2G6 -associated neurodegeneration (PLAN), an autosomal recessive condition. Prior clinical exome sequencing, genome sequencing, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA), and long-read sequencing had identified only a single heterozygous PLA2G6 missense variant, c.2132C>G (p.Pro711Arg). We used AlphaGenome to score 91 non-coding variants shared among the affected siblings and their father within 1 megabase of the PLA2G6 locus. The deep-learning model identified an intronic variant (c.2034+355G>A) that was predicted to create a cryptic splice acceptor site that could result in inclusion of a 160-bp cryptic exon. Tissue-specific predictions indicated the aberrant splicing would be detectable in blood, confirmed by junction-spanning RNA-seq reads from an unrelated carrier. This analysis completed a compound heterozygous PLAN diagnosis nearly two decades after symptom onset and demonstrates the utility of sequence-to-function models. Systematic integration of tools like AlphaGenome into rare disease workflows offers a practical, low-barrier route to closing the diagnostic gap for patients with compelling Mendelian phenotypes and incomplete genetic diagnoses.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.