ISGylation of STING contributes to neuroinflammation and neurodegeneration via activating c-Fos in Parkinson's disease models

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Soyut Tip-I interferonlar (IFN'ler), doğuştan gelen bağışıklık yanıtının önemli aracıları olarak, Parkinson hastalığı (PD) dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklarda rol almıştır. IFN, ISG15 dahil olmak üzere yüzlerce interferon uyarılmış geni (ISG) aktive ederek çeşitli biyolojik etkiler uygular. ISG15, ISGylation'ı, STING de dahil olmak üzere hedef proteinleri kovalent olarak bağlayarak aracılık eder. Mevcut çalışma, IFN-ISG15 yolunun hedef STING'i ISGylating ile PD patogenezine katkıda bulunup bulunmadığını araştırmayı amaçlamaktadır. Bu çalışma, ISG15 ve ISG-STING'in in vitro PD modellerinde indüklendiğini göstermiştir, MPP + ile tedavi edilmiş ve lentiviral synükleinA53T ile enfekte SH-SY5Y hücreleri de dahil olmak üzere. Transkriptomik analizler, erken bir gen (IEG) olan c-Fos'un, STING'in aşırı ekspresyonu ile belirgin bir şekilde indüklendiğini göstermiştir. STING-WT'nin aşırı ekspresyonu, STING'in ISGYlasyonunu, MPP + tedavi edilen SH-SY5Y'de artan c-Fos ve hücre ölümünü teşvik ederken, ISGYlasyon mutasyonu STING K289A ve shisG15 ISG-STING, c-Fos ve hücre ölümünü azalttı. MPTP enjeksiyonlu ve AAV-sinükleinA53T fareler, STING-K289A ve shisG15 dahil olmak üzere in vivo PD modelleri ISG15, ISG-STING, c-Fos, nöroinflamasyon ve dopaminerjik nöronal ölümü azalttı ve tehlikeye giren davranışları geri getirdi. Mevcut çalışma, ISGylation of STING'in işlevini ve aktivitesini (fonksiyonun kazanımı) artırdığını, c-Fos'u aktive ederek ve nöroinflamasyonu yönlendirerek PD patogenezini teşvik ettiğini destekledi. ISG-STING, aşağı akış IFN ve ISG15 indüksiyonunu artırır, bu da ISGylates STING'i daha da arttırır, olumlu bir geri besleme döngüsü oluşturur ve nörodejeneratif hastalığın ilerlemesini güçlendirir. ISG15 aracılı ISGylation veya ISG15 etkileşimli proteinleri hedeflemek, PD için yeni bir terapötik yaklaşım sağlayabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Abstract Type-I interferons (IFNs), as key mediators of innate immune response, have been implicated in neurodegenerative diseases, including Parkinson’s disease (PD). IFN exerts various biological effects by activating hundreds of interferon-stimulated genes (ISGs), including ISG15. ISG15 mediate ISGylation by covalently linking modifying target proteins including STING. The present study aims to explore whether the IFN-ISG15 pathway contributes to PD pathogenesis by ISGylating its target STING. This study showed that ISG15 and ISGylation of STING (ISG-STING) were induced in in vitro PD models, including MPP + -treated and lentiviral synucleinA53T-infected SH-SY5Y cells. Transcriptomic analyses showed that c-Fos, an immediate early gene (IEG), is prominently induced by overexpression of STING. Overexpression of STING-WT promoted ISGylation of STING, increased c-Fos and cell death in MPP + treated SH-SY5Y, while non-ISGylation mutation STING K289A and shISG15 reduced the ISG-STING, c-Fos, and cell death. In in vivo PD models, including MPTP-injected and AAV-synucleinA53T mice, STING-K289A and shISG15 reduced the ISG15, ISG-STING, c-Fos, neuroinflammation, and dopaminergic neuronal death, and restored compromised behaviors. The present study supported that ISGylation of STING augmented its function and activity (gain-of-function), promoted PD pathogenesis by activating c-Fos and driving neuroinflammation. ISG-STING augments the induction of downstream IFN and ISG15, which further ISGylates STING, creating a positive feedback loop and potentiating the progression of neurodegenerative disease. Targeting ISG15-mediated ISGylation or ISG15-interacting proteins may provide a novel therapeutic approach for PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.