Multi-Omics Profiling Identifies Neuroinflammation-Related Genes and Exosomal miRNA as Robust Diagnostic Signatures for Parkinson's Disease

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Özet Arka plan: Nöroinflamasyon Parkinson beynindeki patojenik kaskatı güçlendiren önemli bir sürücüdür. Bununla birlikte, nöroinflamasyonu PD prognozuna bağlayan patojenik sürücüler belirsizliğini korumaktadır. Terapötik etkilerini açıklamak için, bu araştırma PD'deki anahtar nöroinflamasyonla ilgili genleri (NIRG'ler) ve ekzozomal miRNA'ları tanımlamaya çalıştı. Yöntemler: Parkinson hastalığında nöroinflamasyona bağlı genleri (NIRG'ler) kapsamlı bir şekilde tanımlamak için, entegre bir multi-omik analiz yaptık. Mikroarray (GSE75249, GSE22491), yüksek verimli RNA-seq (GSE269775) ve scRNA-seq (GSE223138) profillerini kapsayan kamuya açık transkriptomik veriler GEO deposundan elde edilmiştir. Hem mRNA'yı (DEG'ler) hem de miRNA'yı (DE-miRNA'lar) kapsayan önemli transkripsiyonel varyasyonları taramak için diferansiyel analiz yaptık. Fonksiyonel zenginleştirme analizleri, Kyoto Genler ve Genomlar Ansiklopedisi (KEGG), Gen Ontolojisi (GO) yoluyla ontolojik açıklama ve önceden sıralanmış gen seti zenginleştirme analizi (GSEA) yoluyla yol analizini kapsayan yapıldı. Potansiyel protein düzeyindeki etkileşimler, STRING veritabanı ile bir protein-protein etkileşimi (PPI) ağı oluşturarak araştırıldı. DEG'ler ve NIRG'ler arasındaki örtüşmeye dayanarak, on makine öğrenme algoritmasını ve 101 kombinasyonlarını içeren bir makine öğrenme çerçevesi oluşturuldu. Daha sonra, klinik uygulamada tanı için nicel bir nomogram oluşturuldu. Buna ek olarak, hücrelerarası sinyalizasyon ve hücresel farklılaşma yörüngelerini araştırmak için sırasıyla CellChat ve Monocle paketleri kullanıldı. GeneMANIA, Friends analizi, düzenleyici ağ, Immun infiltrasyon, ilaç duyarlılığı ve moleküler kenetlenme de araştırılmıştır. Bulgular: 426 DEG'yi ortaya çıkaran toplu RNA-seq verileri incelendi. Kesişme analizi ve bir makine öğrenme çerçevesinin uygulanmasının ardından, beş imzanın (PTGDS, RTN3, MAG, PROK2 ve CNTNAP2) ifade kalıplarını kullanan bir teşhis modeli oluşturduk. Modelin sağlamlığı, iç ve dış veri kümeleriyle çapraz doğrulama yoluyla doğrulandı. ScRNA-seq veri analizi, yedi ayrı hücre kümesini ortaya çıkardı ve monositler baskın hücre popülasyonu olarak tanımlandı. Pseudotime yörünge analizi, büyük monosit soyunun gelişim dinamiklerini daha da aydınlattı. Ek olarak, hücre-hücre etkileşimleri monositlerin ligand RETN'sinin aktive olduğunu ortaya çıkardı. Sonuç: Bu sistem düzeyindeki çalışma, PD'de nöroinflamasyonun önemli bir rolünü ortaya koyuyor, PTGDS, RTN3, MAG, PROK2 ve CNTNAP2'yi sağlam tanısal biyobelirteçler olarak tanımlıyor ve aday ilaçları ve terapi için düzenleyici yolları vurguluyor. Sonuçlarımız, PD'yi yönlendiren nöroenflamatuar yollar hakkında yeni bakış açıları sunar ve biyobelirteç güdümlü tanı ve terapötik stratejiler geliştirmek için bir temel oluşturur.

Özgün kaynak özetini okuyun

Abstract Background: Neuroinflammation is a pivotal driver that amplifies the pathogenic cascade within the Parkinsonian brain. Nevertheless, the pathogenic drivers connecting neuroinflammation to PD prognosis remain unclear. To elucidate their therapeutic implications, this research sought to identify key neuroinflammation-related genes (NIRGs) and exosomal miRNAs in the PD. Methods: To comprehensively identify neuroinflammation-related genes (NIRGs) in Parkinson's disease (PD), we conducted an integrated multi-omics analysis. Publicly available transcriptomic data encompassing microarray (GSE75249, GSE22491), high-throughput RNA-seq (GSE269775), and scRNA-seq (GSE223138) profiles were obtained from the GEO repository. We performed differential analysis to screen for significant transcriptional variations, encompassing both mRNA (DEGs) and miRNA (DE-miRNAs). Functional enrichment analyses were conducted, encompassing pathway analysis via the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), ontological annotation through Gene Ontology (GO), and pre-ranked gene set enrichment analysis (GSEA). Potential protein-level interactions were explored by constructing a protein-protein interaction (PPI) network with the STRING database. Based on the overlap between DEGs and NIRGs, a machine learning framework incorporating ten machine learning algorithms and their 101 combinations was constructed. Subsequently, a quantitative nomogram was constructed for diagnosis in clinical practice. Additionally, the CellChat and Monocle packages were employed to investigate intercellular signaling and cellular differentiation trajectories, respectively. GeneMANIA, Friends analysis, regulatory network, Immune infiltration, drug sensitivity, and molecular docking were also investigated. Results: Bulk RNA-seq data were examined, revealing 426 DEGs. Following intersection analysis and the application of a machine learning framework, we generated a diagnostic model utilizing the expression patterns of fivesignatures (PTGDS, RTN3, MAG, PROK2, and CNTNAP2). The robustness of the model was substantiated through cross-validation with internal and external datasets. The scRNA-seq data analysis revealed seven distinct cell clusters, with monocytes being identified as the predominant cell population. Pseudotime trajectory analysis further elucidated the developmental dynamics of the major monocyte lineage. Additionally, cell-cell interactions revealed that the ligand RETN of monocytes is activated. Conclusion: This systems-level study reveals a pivotal role of neuroinflammation in PD, identifies PTGDS, RTN3, MAG, PROK2, and CNTNAP2 as robust diagnostic biomarkers, and highlights candidate drugs and regulatory pathways for therapy. Our results offer novel perspectives on the neuroinflammatory pathways driving PD and establish a foundation for developing biomarker-driven diagnostic and therapeutic strategies.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.