Interpretable gene networks from single-cell foundation models reveal conserved neurogenic dysfunction in Parkinson’s disease

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Büyük ölçekli tek hücreli transkriptomik verilerin yorumlanması, hastalık mekanizmalarını anlamak için büyük bir zorluk olmaya devam etmektedir. Son tek hücreli temel modeller, milyonlarca hücrede gen ilişkilerinin zengin temsillerini öğrenir, ancak bu gömmeleri biyolojik olarak yorumlanabilir gen ağlarına çevirme yöntemleri sınırlı kalır. Burada, temel modelden türemiş gen gömmelerinden bağlama özgü gen etkileşim ağları oluşturan bir hesaplama çerçevesi olan scGENet'i sunuyoruz. İnsan orta beyin organoidlerinden gelen transkriptomik veriler üzerinde önceden eğitilmiş modelleri ince ayarlayarak, scGENet biyolojik olarak anlamlı hücresel programları yakalayan transkriptom ölçekli gen modülleri üretir. Birden fazla temel modele kıyasla, ince ayarlı bir scGPT beyin modelinden elde edilen ağların, küratörlü nöronal yollar, Parkinson hastalığı (PD) genetik risk lokusu ve bağımsız hasta kaynaklı transkripsiyon imzalarıyla en yüksek uyumu gösterdiğini göstermektedir. Bu çerçeveyi insan iPSC kaynaklı PD orta beyin organoidlerine uygulamak, nöronal farklılaşma, sinaptik sinyalizasyon ve hücre döngüsü düzenlemesi ile ilişkili transkripsiyonel modülleri ortaya koymaktadır. Tek çekirdekli RNA dizilemesi, bu programları azalmış dopaminerjik nöronlar, radyal glia benzeri progenitörlerin genişlemesi ve SNCA ve VGLUT2'yi ifade eden dopaminerjik nöron alt tipi de dahil olmak üzere değiştirilmiş hücresel bileşime daha fazla bağlar. Bağımsız insan substantia nigra veri kümeleriyle entegrasyon, genetik ve idiyopatik PD boyunca bozulan korunmuş bir nörojenik programı tanımlar. Birlikte, bu sonuçlar, tek hücreli temel modellerden yorumlanabilir gen ağlarını çıkarmak için genelleştirilebilir bir strateji oluşturarak, hastalıkla ilgili moleküler programların çeşitli dokular ve veri kümeleri arasında sistematik olarak keşfedilmesini sağlar.

Özgün kaynak özetini okuyun

Interpreting large-scale single-cell transcriptomic data remains a major challenge for understanding disease mechanisms. Recent single-cell foundation models learn rich representations of gene relationships across millions of cells, yet methods for translating these embeddings into biologically interpretable gene networks remain limited. Here we present scGENet, a computational framework that constructs context-specific gene interaction networks from foundation model–derived gene embeddings. By fine-tuning pretrained models on transcriptomic data from human midbrain organoids, scGENet generates transcriptome-scale gene modules that capture biologically meaningful cellular programs. Benchmarking across multiple foundation models demonstrates that networks derived from a fine-tuned scGPT brain model show the highest concordance with curated neuronal pathways, Parkinson’s disease (PD) genetic risk loci, and independent patient-derived transcriptional signatures. Applying this framework to human iPSC-derived PD midbrain organoids reveals transcriptional modules associated with neuronal differentiation, synaptic signaling, and cell-cycle regulation. Single-nucleus RNA sequencing further links these programs to altered cellular composition, including reduced dopaminergic neurons, expansion of radial glia–like progenitors, and a dopaminergic neuron subtype expressing SNCA and VGLUT2. Integration with independent human substantia nigra datasets identifies a conserved neurogenic program disrupted across genetic and idiopathic PD. Together, these results establish a generalizable strategy for extracting interpretable gene networks from single-cell foundation models, enabling systematic discovery of disease-relevant molecular programs across diverse tissues and datasets.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.