NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
LRRK2 protein kinazını aktive eden ABSTRACT Mutasyonları Parkinson hastalığına neden olur. Daha önce LRRK2 ile Rab10 fosforilasyonunun RILPL1'e bağlanmasını artırdığını ve bu proteinlerin, hasta türetilmiş iPS hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde silia oluşumunu engellediğini gösterdik. Canlı hücre floresan mikroskopisini kullanarak LRRK2 kinaz aktivitesinin hem serum açlığının tetiklediği silia oluşumu hem de serum tekrar eklenmesinde görülen silia kaybı üzerindeki etkisini tespit ettik. LRRK2 aktivitesi, R1441C LRRK2 MEF hücrelerinde silia oluşum oranlarını değiştirmeden genel silasyon olasılığını azaltır. Bu hücrelerdeki cilia kaybına siliyer dekapitasyon eşlik eder. Kinaz aktivitesi, kafa kesmenin zamanlamasını veya sıklığını veya cilia kaybı oranını değiştirmez, ancak serum ilavesi üzerine kaybedilen cilia yüzdesini arttırır. LRRK2 aktivitesi veya RILPL1 proteininin aşırı ekspresyonu, CP110'un anne sentriolden salınmasını engeller, bu da normal olarak erken siliyogenez için gerekli bir adımdır. Her iki durumda da CP110'un açılmaması, CP110'un serbest bırakılması için gereken bir kinaz olan TTBK2'yi işe almamasından kaynaklanıyordu. Buna karşılık, kiliogenez için önemli olan bir başka adım olan EHD1'in işe alınması değişmemiş görünüyor. Bu deneyler, patojenik LRRK2 mutasyonunun hücresel sonuçlarını anlamamıza kritik detaylar sağlar ve LRRK2'nin TBBK2'nin yukarı akışında kiliogenezi bloke ettiğini ve serum ilavesine yanıt olarak desiliasyon sürecini geliştirdiğini gösterir. LRRK2 protein kinazını aktive eden SIGNIFICANCE STATEMENT mutasyonları Parkinson hastalığına neden olur. LRRK2, Rab GTPases'in bir alt kümesini, özellikle Rab8 ve Rab10'u fosforile eder. Fosforlu Rab'ler, tercihen farklı bir efektör setine bağlanır ve birden fazla hücre tipinde birincil silasyonda bloklanır. Burada gösteriyoruz ki, cilia ablukası, TCBK2 kinazın ana centriole alınmasının yukarısı, CP110'un serbest bırakılması ve ardından gelen cilia oluşumu için gerekli bir adım. Bu çalışma, patojenik LRRK2'nin normal hücre fizyolojisine nasıl müdahale ettiği ile ilgili temel bilgiler sağlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
ABSTRACT Mutations that activate LRRK2 protein kinase cause Parkinson’s disease. We have shown previously that Rab10 phosphorylation by LRRK2 enhances its binding to RILPL1 and together, these proteins block cilia formation in a variety of cell types including patient derived iPS cells. We have used live cell fluorescence microscopy to identify, more precisely, the effect of LRRK2 kinase activity on both the formation of cilia triggered by serum starvation and loss of cilia seen upon serum re-addition. LRRK2 activity decreases the overall probability of ciliation without changing the rates of cilia formation in R1441C LRRK2 MEF cells. Cilia loss in these cells is accompanied by ciliary decapitation. Kinase activity does not change the timing or frequency of decapitation or the rate of cilia loss, but increases the percent of cilia that are lost upon serum addition. LRRK2 activity, or overexpression of RILPL1 protein, blocks release of CP110 from the mother centriole, a step normally required for early ciliogenesis. In both cases, failure of CP110 uncapping was due to failure to recruit TTBK2, a kinase needed for CP110 release. In contrast, recruitment of EHD1, another step important for ciliogenesis, appears unaltered. These experiments provide critical detail to our understanding of the cellular consequences of pathogenic LRRK2 mutation, and indicate that LRRK2 blocks ciliogenesis upstream of TTBK2 and enhances the deciliation process in response to serum addition. SIGNIFICANCE STATEMENT Mutations that activate LRRK2 protein kinase cause Parkinson’s disease. LRRK2 phosphorylates a subset of Rab GTPases, in particular Rab8 and Rab10. Phosphorylated Rabs bind preferentially to a distinct set of effectors and block in primary ciliation in multiple cell types. We show here that the cilia blockade is upstream of the recruitment of TTBK2 kinase to the mother centriole, a step required for the release of CP110 and subsequent cilia formation. This study provides fundamental information related to how pathogenic LRRK2 interferes with normal cell physiology.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.