Drosophila phosphatidylinositol-4 kinase fwd promotes mitochondrial fission and can suppress Pink1/parkin phenotyp

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Dengeli mitokondriyal fizyon ve füzyon, mitokondrinin şekillenmesinde ve dağıtılmasında, mitokondriyal homeostaza katkıda bulunmada ve strese adaptasyonda önemli bir rol oynar. Özellikle mitokondriyal fizyon, mitofaji yoluyla hasarlı veya işlevsiz birimlerin parçalanmasını kolaylaştırmak için gereklidir. İki Parkinson hastalığı faktörü, PINK1 ve Parkin, hasara bağlı mitofajinin önemli aracıları olarak kabul edilir ve mitokondriyal fizyonu teşvik etmek, Pink1/parkin mutantı Drosophila'daki patolojik fenotipleri bastırmak için yeterlidir. Mitokondriyal dinamikleri etkileyen ve Pink1/parkin fenotiplerini de baskılayabilen ek faktörler aradık. Drosophila fosfatidilinositol 4-kinaz IIIbeta homolog, Dört tekerlekten çekiş (Fwd), pro-fizyon faktörü Drp1'in mitokondriyal fisyonunu desteklediğini bulduk. Daha önce sadece erkek steril olarak tanımlanan fwd mutantlarında, mitokondriyal disfonksiyonun eşlik ettiği lokomotor açıklar ve kısaltılmış ömür dahil olmak üzere birkaç yeni fenotip belirledik. Son olarak, fwd overexpression'ın, mitokondriyal fizyonu teşvik etme işleviyle tutarlı olan Pink1/parkin mutantlarındaki lokomotor açıkları ve mitokondriyal bozulmayı bastırabileceğini bulduk. Bu sonuçlar birlikte mitokondriyal fizyonun karmaşık mekanizmalarına ışık tutuyor ve mitokondriyal fizyon/füzyon dinamiklerinin nörodejenerasyon bağlamında modüle edilmesi potansiyelini daha da vurguluyor. Yazar Özeti Mitokondri, kısmen hasarlı bileşenlerin cirosunu kolaylaştırmak için kaynaştırabilen ve bölünebilen dinamik oganellerdir. Bu süreçler, sağlıklı bir mitokondriyal ağı korumak ve hücre canlılığını korumak için gereklidir. Bu, nöronlar gibi yüksek enerjili, post-mitotik dokularda kritik öneme sahiptir. Daha önce Drosophila fosfatidilinositol-4 kinaz fwd'yi hücre tabanlı bir ekranda pro-fizyon faktörü olarak tanımladık. Burada fwd kaybının in vivo'da mitokondriyal fizyonu düzenlediğini ve genetik olarak Drp1'in aşağı akışında hareket ettiğini gösteriyoruz. Fwd mutantlarında, Pink1/parkin kaybına benzer yeni fenotipler, Parkinson hastalığına bağlı iki gen ve mitokondriyal homeostazın önemli düzenleyicilerini belirledik. Önemli olarak, fwd overexpression, Pink1/parkin mutantlarındaki lokomotor ve mitokondriyal fenotipleri önemli ölçüde baskılayabilir, bu da phoinositidlerin manipüle edilmesinin Parkinson hastalığı ile mücadele etmek için yeni bir rota olabileceğini düşündürmektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Balanced mitochondrial fission and fusion play an important role in shaping and distributing mitochondria, as well as contributing to mitochondrial homeostasis and adaptation to stress. In particular, mitochondrial fission is required to facilitate degradation of damaged or dysfunctional units via mitophagy. Two Parkinson’s disease factors, PINK1 and Parkin, are considered key mediators of damage-induced mitophagy, and promoting mitochondrial fission is sufficient to suppress the pathological phenotypes in Pink1/parkin mutant Drosophila . We sought additional factors that impinge on mitochondrial dynamics and which may also suppress Pink1/parkin phenotypes. We found that the Drosophila phosphatidylinositol 4-kinase IIIβ homologue, Four wheel drive (Fwd), promotes mitochondrial fission downstream of the pro-fission factor Drp1. Previously described only as male sterile, we identified several new phenotypes in fwd mutants, including locomotor deficits and shortened lifespan, which are accompanied by mitochondrial dysfunction. Finally, we found that fwd overexpression can suppress locomotor deficits and mitochondrial disruption in Pink1/parkin mutants, consistent with its function in promoting mitochondrial fission. Together these results shed light on the complex mechanisms of mitochondrial fission and further underscore the potential of modulating mitochondrial fission/fusion dynamics in the context of neurodegeneration. Author Summary Mitochondria are dynamic oganelles that can fuse and divide, in part to facilitate turnover of damaged components. These processes are essential to maintain a healthy mitochondrial network, and, in turn, maintain cell viability. This is critically important in high-energy, post-mitotic tissues such as neurons. We previously identified Drosophila phosphatidylinositol-4 kinase fwd as a pro-fission factor in a cell-based screen. Here we show that loss of fwd regulates mitochondrial fission in vivo , and acts genetically downstream of Drp1 . We identified new phenotypes in fwd mutants, similar to loss of Pink1/parkin , two genes linked to Parkinson’s disease and key regulators of mitochondrial homeostasis. Importantly, fwd overexpression is able to substantially suppress locomotor and mitochondrial phenotypes in Pink1/parkin mutants, suggesting manipulating phophoinositides may represent a novel route to tackling Parkinson’s disease.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.