NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Abstract Background : Nöroinflamasyon ve yaşa bağlı nörolojik bozukluklar arasında bir ilişki kurulmuş ancak ilgili moleküler mekanizmalar ve hücre tipleri tam olarak karakterize edilmemiştir. Proinflamatuar NLRP3 inflamasyonunun aktivitesi Alzheimer ve Parkinson hastalığında ilişkilidir ve hastalardaki son çalışmalarımız, dejenere olan mezensefalon içindeki dopaminerjik nöronların PD'nin ilerlemesi boyunca NLRP3'ü eksprese ettiğini göstermektedir. Burada, endojen murin Nlrp3 lokus içinde hiper-aktivasyon mutasyonları barındıran yaşlanan farelerde motor fonksiyon, doku bütünlüğü ve nöroinflamasyonu karakterize ederek mezensefalik nöronlardaki artmış enflamasyon aktivitesinin etkisini doğrudan test ediyoruz, sadece dopaminerjik nöron özgül Slc6a3 promotörünü ifade eden hücrelerde etkinleştirildi. Yöntemler: Endojen fare Nlrp3 lokus içine yerleştirilen Nlrp3A350V ve Nlrp3L351P mutasyonlarını aktive eden kriyoprin ilişkili periyodik sendromu kodlayan indüklenebilir alelleri barındıran fareleri karşılaştırdık. Dokuya özgü ifade, bu hayvanları dopaminerjik nöron spesifik Slc6a3 promotörünün kontrolü altında Cre rekombinazını ifade eden farelerle üremek suretiyle yönlendirildi. Hiperaktif NLRP3'ü yalnızca dopaminerjik nöronlarda endojen fare Nlrp3 promotor aktif olduğunda ifade etmek için tasarlanan deneysel fareler, uzunlamasına motor fonksiyon değerlendirmeleri kullanılarak 18 aylık yaşlanma boyunca analiz edildi. Mezensefalik dokuların biyokimyasal ve histolojik analizleri 1- ve 18 aylık hayvanlarda yapılmıştır.Sonuçlar : Nlrp3L351P ifade eden hayvanlarda motor fonksiyonda progresif ve önemli eksiklikler gözlendi, Nlrp3WT ve Nlrp3A350V ifade eden hayvanlarla karşılaştırıldı. Mesensefalondaki yaşa bağlı nöroinflamatuar değişiklikler tüm hayvanlarda kaydedildi. Substantia nigradaki GFAP-immünoreaktif astrositlerin analizi, Nlrp3WT ve Nlrp3A350V ile karşılaştırıldığında Nlrp3L351P'yi ifade eden hayvanlarda astrosit sayısında önemli bir artış olduğunu ortaya koymuştur. Nlrp3L351P striatal dokuların daha fazla analizi, genotipe özgü glioz, yüksek Il1b ekspresyonu ve proinflamatuar A1 astrositlerinin hem morfolojik hem de gen ekspresyon göstergelerini gösterdi.Sonuçlar: Dopaminerjik nöronlar, reaktif oksijen türleri, dopamin metabolitleri ve yanlış katlanmış proteinler de dahil olmak üzere, NLRP3 inflamanomaktivatörleri yaşla birikasyon potansiyeline sahiptir. Sonuçlar, Nlrp3 lokusunun yaşlanan farelerde dopaminerjik nöronlarda aktif olduğunu ve hiperaktif Nlrp3L351P alelinin ilerleyici davranış açıklarıyla ilişkili nöroenflamatuar değişiklikleri yönlendirebileceğini göstermektedir. Bulgular, nöronal NLRP3 inflamasyon aktivitesinin normal yaşlanma sırasında gözlenen nöroinflamasyona ve nörolojik bozuklukların ilerlemesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Abstract Background : An association between neuroinflammation and age-related neurologic disorders has been established but the molecular mechanisms and cell types involved have not been thoroughly characterized. Activity of the proinflammatory NLRP3 inflammasome is implicated in Alzheimer’s and Parkinson’s disease and our recent studies in patients suggest that dopaminergic neurons within the degenerating mesencephalon express NLRP3 throughout the progression of PD. Here, we directly test the impact of enhanced inflammasome activity in mesencephalic neurons by characterizing motor function, tissue integrity, and neuroinflammation in aging mice harboring hyper-activating mutations within the endogenous murine Nlrp3 locus, enabled only in cells expressing the dopaminergic neuron specific Slc6a3 promoter. Methods: We compared mice harboring inducible alleles encoding the cryopyrin-associated periodic syndrome activating mutations Nlrp3A350V and Nlrp3L351P inserted into the endogenous mouse Nlrp3 locus. Tissue specific expression was driven by breeding these animals with mice expressing Cre recombinase under the control of the dopaminergic neuron specific Slc6a3 promoter. The experimental mice, designed to express hyperactive NLRP3 only when the endogenous mouse Nlrp3 promotor is active in dopaminergic neurons, were analyzed throughout 18 months of aging using longitudinal motor function assessments. Biochemical and histologic analyses of mesencephalic tissues were conducted in 1- and 18-month old animals.Results : We observed progressive and significant deficits in motor function in animals expressing Nlrp3L351P, compared with animals expressing Nlrp3WT and Nlrp3A350V. Age-dependent neuroinflammatory changes in the mesencephalon were noted in all animals. Analysis of GFAP-immunoreactive astrocytes in the substantia nigra revealed a significant increase in astrocyte number in animals expressing Nlrp3L351P compared with Nlrp3WT and Nlrp3A350V. Further analysis of Nlrp3L351P striatal tissues indicated genotype specific gliosis, elevated Il1b expression, and both morphologic and gene expression indicators of proinflammatory A1 astrocytes.Conclusions : Dopaminergic neurons have the potential to accumulate NLRP3 inflammasome activators with age, including reactive oxygen species, dopamine metabolites, and misfolded proteins. Results indicate the Nlrp3 locus is active in dopaminergic neurons in aging mice, and that the hyperactive Nlrp3L351P allele can drive neuroinflammatory changes in association with progressive behavioral deficits. Findings suggest neuronal NLRP3 inflammasome activity may contribute to neuroinflammation observed during normal aging and the progression of neurologic disorders.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.