NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
ABSTRACT Nurr1/NR4A2, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları da dahil olmak üzere nörolojik bozukluklar için potansiyel bir ilaç hedefi olarak dahil edilen yetim bir nükleer reseptör transkripsiyon faktörüdür. Önceki çalışmalar, Nurr1 ve Nur77 / NR4A1 dahil olmak üzere NR4A nükleer reseptörlerinin küçük molekül modülatörlerini tanımladı; Bu ligandların Nurr1'i doğrudan bağlayıcı veya dolaylı bağlayıcı olmayan mekanizmalar yoluyla etkileyip etkilemediği belirsizliğini koruyor. Nurr1-bağımsız ve Nurr1-bağımsız transkripsiyonel etkiler için NR4A aktivitesini etkilediği ve Nurr1 ligand bağlama etki alanına (LBD) bağlandığı bildirilen on iki ligandlık bir paneli değerlendirdik. NR4A ligandlarının çoğu, hücre tipine özgü bir şekilde transkripsiyon üzerinde Nurr1-bağımsız etkiler gösterir, bu da aşağı akış faaliyetleri Nurr1 işlevini etkileyen efektör proteinlere bağlanma yoluyla işlev görebileceğini düşündürmektedir. Protein NMR spektroskopisi yapısal ayak izi verileri, 4-amino-7-klorokinolin türevlerinin (amodiaquine ve kloroquine) ve sitosporone B'nin Nurr1 LBD'yi doğrudan bağladığını göstermektedir. Buna karşılık, C-DIM12, celastrol, camptothecin, IP7e, isoalantolakton ve TMPA gibi ticari olarak temin edilebilen bileşikler de dahil olmak üzere diğer NR4A ligandları Nurr1 LBD'yi bağlamaz. İlginçtir ki, önceki kristal yapılar sitosporon B analoglarının Nur77 LBD'deki yüzey ceplerine bağlandığını göstermektedir, ancak protein NMR verileri sitosporon B'nin muhtemelen Nurr1 ortosterik cebine bağlandığını göstermektedir. Bu bulgular, Nurr1 efektör proteinlerine bağlanma yoluyla işlev gören ligandların aksine Nurr1 bağlayıcı ligandları optimize etmek isteyen tıbbi kimya çabalarını etkilemelidir.
Özgün kaynak özetini okuyun
ABSTRACT Nurr1/NR4A2 is an orphan nuclear receptor transcription factor implicated as a potential drug target for neurological disorders including Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Previous studies identified small molecule modulators of NR4A nuclear receptors including Nurr1 and Nur77/NR4A1; it remains unclear whether these ligands affect Nurr1 through direct binding or indirect non-binding mechanisms. We assessed a panel of twelve ligands reported to affect NR4A activity for Nurr1-dependent and Nurr1-independent transcriptional effects and binding to the Nurr1 ligand-binding domain (LBD). Most of the NR4A ligands show Nurr1-independent effects on transcription in a cell type-specific manner, suggesting they may function through binding to effector proteins whose downstream activities influence Nurr1 function. Protein NMR spectroscopy structural footprinting data show that 4-amino-7-chloroquinoline derivatives (amodiaquine and chloroquine) and cytosporone B directly bind the Nurr1 LBD. In contrast, other NR4A ligands including commercially available compounds such as C-DIM12, celastrol, camptothecin, IP7e, isoalantolactone, and TMPA do not bind the Nurr1 LBD. Interestingly, previous crystal structures indicate that cytosporone B analogs bind to surface pockets in the Nur77 LBD, but protein NMR data indicate cytosporone B likely binds to the Nurr1 orthosteric pocket. These findings should influence medicinal chemistry efforts that desire to optimize Nurr1-binding ligands as opposed to ligands that function through binding to Nurr1 effector proteins.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.