NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Özet Arka plan: Protein agregasyonunun prion benzeri bir şekilde trans-nöronal yayılması, Parkinson hastalığı gibi sinükleinopatili hastaların beynindeki nöronal lezyonların ilerlemesinin temelini oluşturur. Aktif olarak çalışılmasına rağmen, alfa-sinüklein (aSyn) agregalarının yayılım mekanizmaları kötü anlaşılamamıştır. Gerçekten de, aSyn prion benzeri yayılım verim sonuçları in vivo modellerinde yorum beyin ağlarının karmaşıklığı tarafından engellenir, ve in vitro modeller şu anda düzgün bir şekilde sinaptik bağlı sinir ağlarında trans-nöron yayılımı modellemek için başarısız olmuştur.Sonuçlar: tohumlama eğilimi ile agregaların transfer verimliliğinde sinaptik yapıların ve nöron özelliklerinin rolünü değerlendirmek için, yeni bir mikrofluit sistemi geliştirdik. Bu sistem, in vitro olarak tam odaklı, sinaptik olarak bağlı ve akışkan olarak izole edilmiş sinir ağlarının gelişimini yönlendiren ilk sistemdir. Böylece, agregasyonun nöronlararası yayılımını modellememize benzersiz bir şekilde izin verdi: Yeniden yapılandırılmış ağların presinaptik bölmesini, büyüklük olarak farklı olan insan asyn agregalarına (Fibriller ve Oligomerler) seçici olarak maruz bıraktık ve bunların yayılımlarını postsinaptik nöronlara nicel olarak takip ettik. Her iki agrega da düşük verimle de olsa aktif aksonal taşıma yoluyla anterograde olarak aktarıldı. Ağ olgunluğunu manipüle ederek, ağlardaki agregaların transfer oranını farklı seviyelerde sinaptik bağlantı ile karşılaştırdık. Şaşırtıcı bir şekilde, daha yüksek sinaptik bağlantıya sahip olgun ağlarda transfer verimliliğinin daha düşük olduğunu bulduk. Daha sonra postsinaptik popülasyonda endojen aSyn'in tohumlama verimliliğini araştırdık. Oligomerlere değil, Fibrillere maruz kalmanın, postsinaptik aksonlarla sınırlı olan düşük verimli trans-nöronal tohumlama ile sonuçlandığını bulduk. Son olarak, nöron özelliklerinin ve aSyn ifadesinin aSyn agregalarının yayılması üzerindeki etkisini değerlendirdik ve endojen aSyn ekspresyon seviyesinin aSyn agregasyonunun tohumlanmasını kontrol ederken, eksojen agregaların transfer oranını etkilemediğini gördük. Sonuç: Genel olarak, burada in vitro tam odaklı ve sinaptik olarak bağlı sinir ağlarının yeniden yapılandırılması için ilk kültür sistemini tanımlıyoruz ve prion benzeri agregaların trans-nöronal yayılımının orijinal yönlerini nicel olarak sorgulamanın benzersiz bir şekilde uygun olduğunu gösteriyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
Abstract Background: The trans-neuronal spread of protein aggregation in a prion-like manner underlies the progression of neuronal lesions in the brain of patients with synucleinopathies such as Parkinson’s disease. Despite being studied actively, the mechanisms of alpha-synuclein (aSyn) aggregates propagation remain poorly understood. Indeed, in vivo models of aSyn prion-like propagation yield results whose interpretation is hindered by the complexity of brain networks, and in vitro models have for now failed to properly model trans-neuronal propagation in synaptically connected neural networks.Results: To assess the role of synaptic structures and neuron characteristics in the transfer efficiency of aggregates with seeding propensity, we developed a novel microfluidic neuronal culture system. This system is the first to guide in vitro the development of fully oriented, synaptically connected and fluidically isolated neural networks. It thus uniquely permitted us to model the trans-neuronal propagation of aggregation: we selectively exposed the presynaptic compartment of reconstructed networks to well characterized human aSyn aggregates differing in size (Fibrils and Oligomers), and quantitatively followed their dissemination to postsynaptic neurons. Both aggregates were anterogradely transferred to through active axonal transport, albeit with poor efficiency. By manipulating network maturity, we compared the transfer rate of aggregates in networks with distinct levels of synaptic connectivity. Surprisingly, we found that transfer efficiency was lower in mature networks with higher synaptic connectivity. We then investigated the seeding efficiency of endogenous aSyn in the postsynaptic population. We found that exposure to Fibrils, and not Oligomers, resulted in low efficiency trans-neuronal seeding which was restricted to postsynaptic axons. Finally, we assessed the impact of neuron characteristics and aSyn expression on the propagation of aSyn aggregates, and found that while endogenous aSyn expression level controlled the seeding of aSyn aggregation, it did not affect the transfer rate of exogenous aggregates. Conclusion: Overall, we describe here the first culture system for reconstructing in vitro fully oriented and synaptically connected neural networks, and demonstrate it is uniquely suitable to quantitatively interrogate original aspects of the trans-neuronal propagation of prion-like aggregates.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.