Loss of Tau Expression Attenuates Neurodegeneration Associated With α-Synucleinopathy

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Arka plan: Alfa-sinüklein (alfaz) patolojisine bağlı nöronal disfonksiyon ve dejenerasyonun, Parkinson Hastalığı'nın ve Lewy Bodies ile ilişkili Demans'ın progresif doğasından sorumlu olduğu düşünülmektedir. Çalışmalar, alfaS patolojisi ve tau anormallikleri arasındaki çift yönlü patolojik ilişkileri göstermektedir. Yakın zamanda A53T mutant insan alfalarının (HualphaS) mikrotübülle ilişkili protein tau ekspresyonu gerektiren post-sinaptik ve bilişsel eksikliklere neden olabileceğini gösterdik. Bununla birlikte, tau'nun alfaS patolojisinin ve sonraki nöronal disfonksiyonun gelişiminde rolü tartışmalıdır. Burada, alfa-sinükleinopatinin transgenik bir fare modeli kullanılarak alfaS patolojisinin (alfa-sinükleinopati) başlangıcı ve ilerlemesinde tau'nun rolünü belirlemeye karar verdik. Yöntemler: : A53T mutant HualphaS'ı (TgA53T) ifade eden transgenik fareler, TgA53T / mTau - /- üretmek için mTau - /- fare ile çaprazlandı. Alfa-sinükleinopatinin farelerde tek tip indüksiyonunu elde etmek için, transgenik olmayan (nTg), TgA53T, TgA53T / mTau -/- ve mTau -/- farelere alfaS önceden oluşturulmuş fibrillerin (PFF) intramüsküler enjeksiyonlarını kullandık. Motor davranışı 70 gün sonra PFF aşılama (dpi) ile analiz edildi ve biyokimyasal ve nöropatolojik analiz için dokular 40 dpi, 70 dpi ve son aşamada toplandı. Bulgular: Tau ekspresyonunun kaybı, TgA53T modelindeki motor eksikliklerin başlangıcını önemli ölçüde geciktirdi ve nörodejenerasyon ve hastalığın histopatolojik ve davranışsal belirteçlerinde önemli bir azalma ve hayatta kalmada önemli bir iyileşme ile kanıtlandığı gibi, alfa-sinükleinopati hastalığı ilerlemesini geciktirdi. PFF'nin birincil fare hipokampal nöronlarına in vitro uygulanması, PFF alım ve işlemesinde veya pS129 alfaS toplamasında tau ekspresyonunun bir fonksiyonu olarak herhangi bir değişiklik göstermedi. Bununla birlikte, nTg nöronlarındaki morfolojik eksiklikler de dahil olmak üzere PFF kaynaklı nörotoksisite, tau çıkarılmasıyla önlendi. Sonuç: : Toplu olarak, verilerimiz tau'nun muhtemelen nöronal homeostazı ve hayatta kalmayı etkilemek için alfaS patolojisinin aşağı akışında hareket ettiğini göstermektedir. Bu çalışma, yeni hastalık değiştirici terapötik stratejileri tanımlamak için alfa-sinükleinopatilerde tau araştırmasını daha da desteklemektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Background: Neuronal dysfunction and degeneration linked to α-synuclein (αS) pathology is thought to be responsible for the progressive nature of Parkinson’s Disease and related Dementia with Lewy Bodies. Studies indicate to bidirectional pathological relationships between αS pathology and tau abnormalities. We recently showed that A53T mutant human αS (HuαS) can cause post-synaptic and cognitive deficits that require microtubule-associated protein tau expression. However, the role of tau in development of αS pathology and subsequent neuronal dysfunction has been controversial. Herein, we set to determine the role of tau in the onset and progression of αS pathology (α-synucleinopathy) using a transgenic mouse model of α-synucleinopathy lacking mouse tau expression. Methods: : Transgenic mice expressing A53T mutant HuαS (TgA53T) were crossed with mTau -/- mice to generate TgA53T/mTau -/- . To achieve uniform induction of α-synucleinopathy in mice, we used intramuscular injections of αS preformed fibrils (PFF) to non-transgenic (nTg), TgA53T, TgA53T/mTau -/- , and mTau -/- mice. Motor behavior was analyzed at 70 days post inoculation (dpi) of PFF and tissues for biochemical and neuropathological analysis were collected at 40 dpi, 70 dpi, and end stage. Results: : Loss of tau expression significantly delayed onset of motor deficits in the TgA53T model and delayed α-synucleinopathy disease progression, as evidenced by a significant reduction in histopathological and behavioral markers of neurodegeneration and disease, and a significant improvement in survival. In vitro application of PFF to primary mouse hippocampal neurons demonstrated no changes in PFF uptake and processing or pS129 αS aggregation as a function of tau expression. However, PFF-induced neurotoxicity, including morphological deficits in nTg neurons, were prevented with tau removal. Conclusions: : Collectively, our data suggest that tau is likely acting downstream of αS pathology to affect neuronal homeostasis and survival. This work further supports the investigation of tau in α-synucleinopathies to identify novel disease-modifying therapeutic strategies.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.