LRP1 Regulates the Uptake and Propagation of α-Synuclein

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Özet Alfa-Synüklein (alfa-Syn) birikimi ve iletimi, Parkinson hastalığı (PD), Lewy vücudu ve çoklu sistem atrofisi ile demans dahil olmak üzere sinükleinopatilerin patogenezinde hayati öneme sahiptir. Sinükleinopatilerin klinik ilerlemesi ve şiddeti, protein agregalarının birikimi ve yayılması ile ilişkilidir. alfa-Syn, hücreler arasında prion benzeri bir şekilde yayılır ve nörotoksisiteye neden olur. Bununla birlikte, yanlış katlanmış alfa-Syn birikimi ve yayılımının altında yatan hücresel mekanizmalar kesin olarak belirlenmemiştir. Nöronlarda bol miktarda ifade edilen çok işlevli bir endositik reseptör olarak kabul edilen düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 1 (LRP1), PD hastalarının nöronlarında yükselir. Bu çalışmada, hücre dışı eklenen alfa-Syn pre-forme fibrilleri (PFF'ler) ve PFF'ler tarafından enjekte edilen PD fareleri ile tedavi edilen PC12 hücrelerinde yüksek LRP1 seviyeleri bulundu. Sitoplazmik alfa-Syn seviyeleri in vitro ve in vivo LRP1 knockdown tarafından belirgin bir şekilde bastırıldı. Ek olarak, LRP1 seviyeleri tam uzunlukta ve N-terminus alfa-Syn ile transfekte edilen hücrelerde yükselmiştir. Alfa-Syn ve LRP1 arasındaki etkileşimler, alfa-Syn'in N-terminüsündeki lizin artıkları tarafından aracılık edildi. Ayrıca, farelerde LRP1'in düşük düzenlenmesi, nöronlar arasında alfa-Syn'in yayılmasını etkili bir şekilde bastırdı. Bu bulgular, LRP1'in alfa-Syn'in beyindeki alımını ve yayılmasını düzenlediğini ve alfa-Syn agregasyonunun ve yayılımla ilişkili hastalıkların tedavisi için potansiyel bir hedef olabileceğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Abstract The accumulation and transmission of α-Synuclein (α-Syn) is vital in the pathogenesis of synucleinopathies, including Parkinson’s disease (PD), dementia with Lewy body and multiple system atrophy. Clinical progression and severity of synucleinopathies are associated with deposition and spread of protein aggregates. α-Syn spreads between cells in a prion-like manner and causes neurotoxicity. However, the cellular mechanisms underlying misfolded α-Syn accumulation and propagation have not been conclusively determined. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), which is considered as a multifunctional endocytic receptor that is abundantly expressed in neurons, is elevated in the neurons of PD patients. In this study, elevated LRP1 levels were found in PC12 cells treated with extracellular added α-Syn pre-formed fibrils (PFFs) as well as PFFs-injected PD mice. Cytoplasmic α-Syn levels were markedly suppressed by LRP1 knockdown in vitro and in vivo. Additionally, LRP1 levels were elevated in cells transfected with full length and N-terminus of α-Syn. Interactions between α-Syn and LRP1 were mediated by lysine residues in the N-terminus of α-Syn. Furthermore, downregulation of LRP1 in mice effectively suppressed the propagation of α-Syn between neurons. These findings indicate that LRP1 regulates the uptake and propagation of α-Syn in the brains and may be a potential target for the treatment of α-Syn aggregation- and propagation-associated diseases.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.