A Systematic Approach to Identify Neuroprotective Interventions for Motor Neuron Disease

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

ABSTRACT Background Motor nöron hastalığı (MND), sınırlı tedavi seçeneklerine sahip, tedavi edilemez bir progresif nörodejeneratif hastalıktır. Klinik deneye götürülecek terapilerin belirlenmesinde acil bir yenilik ihtiyacı vardır. Amaçlar Burada Motor Nöron Hastalığında klinik değerlendirme için ilaçların seçimine rehberlik etmek için sistematik, yapılandırılmış ve tarafsız kanıta dayalı bir yaklaşım detaylandırıyoruz - Sistematik Çok Kollu Uyarlanabilir Randomize Deneme (MND-SMART, clinticaltrials.gov kayıt numarası: NCT04302870 ), uyarlanabilir bir platform denemesi. Yöntemler Potansiyel nöroprotektif müdahaleleri tanımlamak için iki aşamalı sistematik bir inceleme ve meta-analiz yaptık. Birinci aşamada, MND'de en az bir çalışmada veya potansiyel ortak pivot yolları (Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı, Parkinson hastalığı veya multipl skleroz) olan iki veya daha fazla kognatif hastalıkta test edilen klinik literatürden ilaçları tanımladık. Böylece 66 ilaç puanlandı ve derecelendirildik, böylece güvenlik, etkinlik, çalışma büyüklüğü ve çalışmaların kalitesini değerlendiren önceden tanımlanmış bir çerçeve kullanılarak tanımlandı. İkinci aşamada, bu ilaçların hayvan modellerinde, çok hücreli ökaryotik modellerde ve insan kaynaklı pluripotent kök hücre çalışmalarında etkinliğini tanımlayan MND preklinik literatürünün sistematik bir incelemesini yaptık; Bu ilaçların 17'sinin en az bir preklinik çalışmada hayatta kalmayı iyileştirdiği bildirildi. Bir uzman paneli daha sonra birinci aşama ve ikinci aşama bulguları, mekanistik makullük, güvenlik ve tolere edilebilirlik, MND'deki önceki klinik çalışmalardan elde edilen bulgular ve klinik çalışmalarda kullanılmak üzere fizibiliteyi göz önünde bulundurarak 22 ilacı kısa listeye aldı ve sıraladı. Sonuçlar Bu sürece dayanarak, panel MND-SMART'ta test için memantin ve trazodon seçti. Tartışma Gelecekteki ilaç seçimi için, otomasyon araçlarını, metin madenciliği ve makine öğrenimi tekniklerini sistematik incelemelere dahil edeceğiz ve insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerin yüksek verimli fenotipik gösterimi de dahil olmak üzere diğer alanlardan üretilen verileri dikkate alacağız. Bu çalışmanın güçlü yönleri ve limitülasyonları Motor nöron hastalığında (MND) ilaç yeniden kullanıma yönelik sistematik, kanıta dayalı bir yaklaşımı, özellikle Motor Nöron Hastalığı – Sistematik Çok Kollu Adaptif Randomize Deneme (MND-SMART), MND'de faz III çok kollu çok aşamalı klinik deneme olarak tanımladık. Nörodejeneratif hastalıklar ve MND preklinik çalışmalarındaki klinik çalışmaların sistematik incelemeleri, klinik çalışmalar için ilaç seçimi konusunda uzman panel kararlarını bilgilendirmek için sağlam bir kanıt tabanı sağlamıştır. Geleneksel sistematik incelemeleri kullanarak çağdaş bir kanıt tabanı sağlamak, zaman alıcı ve emek yoğun doğası göz önüne alındığında zordur. Sistematik incelemeler için makine öğrenimi ve otomasyon araçlarının birleştirilmesi ve deneysel ilaç taramasından elde edilen veriler gelecekteki ilaç seçimi için yararlı olabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

ABSTRACT Background Motor neuron disease (MND) is an incurable progressive neurodegenerative disease with limited treatment options. There is a pressing need for innovation in identifying therapies to take to clinical trial. Objectives Here we detail a systematic, structured, and unbiased evidence-based approach to guide selection of drugs for clinical evaluation in the Motor Neuron Disease – Systematic Multi-arm Adaptive Randomised Trial (MND-SMART, clinicaltrials.gov registration number: NCT04302870 ), an adaptive platform trial. Methods We conducted a two-stage systematic review and meta-analysis to identify potential neuroprotective interventions. In stage one, we identified drugs from the clinical literature tested in at least one study in MND or in two or more cognate diseases with potential shared pivotal pathways (Alzheimer’s disease, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, or multiple sclerosis). We scored and ranked 66 drugs thus identified using a predefined framework evaluating safety, efficacy, study size and quality of studies. In stage two, we conducted a systematic review of the MND preclinical literature describing efficacy of these drugs in animal models, multicellular eukaryotic models and human induced pluripotent stem cell studies; 17 of these drugs were reported to improve survival in at least one preclinical study. An expert panel then shortlisted and ranked 22 drugs considering stage one and stage two findings, mechanistic plausibility, safety and tolerability, findings from previous clinical trials in MND, and feasibility for use in clinical trials. Results Based on this process, the panel selected memantine and trazodone for testing in MND-SMART. Discussion For future drug selection, we will incorporate automation tools, text-mining and machine learning techniques to the systematic reviews and consider data generated from other domains, including high-throughput phenotypic screening of human induced pluripotent stem cells. STRENGTHS AND LIMITATIONS OF THIS STUDY We described a systematic, evidence-based approach towards drug repurposing in motor neuron disease (MND), specifically for Motor Neuron Disease – Systematic Multi-arm Adaptive Randomised Trial (MND-SMART), a phase III multi-arm multi-stage clinical trial in MND. Systematic reviews of clinical studies in neurodegenerative diseases and MND preclinical studies provided a robust evidence base to inform expert panel decisions on drug selection for clinical trials. Providing a contemporary evidence base using traditional systematic reviews is challenging given their time-consuming and labour-intensive nature. Incorporation of machine learning and automation tools for systematic reviews, and data from experimental drug screening can be helpful for future drug selection.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.