STAT3-mediated ferroptosis is involved in α-synuclein pathology

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Arka plan: Oligomerik alfa-sinüklein (alfa-syn), Parkinson hastalığının (PD) patogenezinin erken evrelerini sürmek için mikrogliayı aktive edebilir. Önceki çalışmalarımız, lincRNA IL6ST-AS ile antisens RNA IL6ST arasında PD hastalarının beyin omurilik sıvısında önemli bir ifade farkı bulmuştur. Ayrıca, alfa-sin kaynaklı HMC3 hücrelerinde, IL6ST ve aşağı akış hedefi JAK2/STAT3'te de bir düşüş gözlenmiştir. Birikmiş araştırmalar, STAT3'ün ferroptozla ilgili genlerin ekspresyonunu düzenlediğini ve hücrelerin çoğalmasını daha fazla etkilediğini göstermiştir. Yöntemler: Alfa-sin indüklenmiş HMC3 hücrelerinde ve PD fare modellerinde IL6ST/JAK2/STAT3 ekseninin rolü ve mekanizmaları Western blot veya immünohistokimya tarafından araştırılmıştır. Alfa-sin oligomerlere ve PD fare modellerine maruz kalan HMC3 hücrelerinin transkriptom dizilimi gerçekleştirildi. STAT3 aktivatörü ve STAT3 inhibitörü STAT3 ekspresyonunu düzenlemek için kullanılmıştır. qPCR, alfa-sin veya STAT3 inhibitörü tarafından indüklenen HMC3 hücrelerinde ferroptoz regülasyonu genlerinin (FRG) ekspresyonunu tespit etmek için kullanılmıştır. ROS, lipid peroksidasyonu ve demir seviyeleri akış sitometrisi ile ölçülmüştür. Bulgular: Alfa-sin hücre aktivitesini bozabilir ve alfa-sin kaynaklı HMC3 hücrelerinde IL6ST/ STAT3/HIF-1alfa yolunu bayat bir şekilde inhibe edebilir. Ayrıca, alfa-sin kaynaklı HMC3 hücreleri için transkriptomik analiz yaptık ve alfa-sin kaynaklı PD fare modellerinde ve GSEA ferroptoz ile bir ilişki olduğunu belirtti. P-STAT3'teki azalma, HIF-1alpha'nın düşük ekspresyonu ve ferroptoz pozitif regülasyonun (FPR) genlerinin transkripsiyonel aktivasyonu ile sonuçlandı. P-STAT3, alfa-sin kaynaklı HMC3 hücrelerinde lipid peroksidasyonu ve demir metabolizma seviyelerini modüle ederek ferroptotik hücre ölümüne aracılık etti. Bir in vivo çalışması, PD fare modellerinde IL6ST / JAK2 / STAT3 / HIF-1alpha yolunun yukarı doğru düzenlendiğini ortaya koydu. Sonuç: STAT3, alfa-sin patolojisinde ferroptozu JAK2/STAT3/HIF-1alfa ekseni ile düzenleyen önemli bir faktördü. Araştırmamız, hem in vitro hem de in vivo alfa-sin patolojik sürecinde JAK2/STAT3/HIF-1alfa ekseni ve ferroptozun ilişkisini gösterdi ve PD'deki inflamasyon hasarı hipotezi ve patogenez ile ilgili yeni ilgi konuları sağladı.

Özgün kaynak özetini okuyun

Background: Oligomeric α-synuclein (α-syn) can activate microglia to drive the early stages of Parkinson's disease (PD) pathogenesis. Our previous studies have found a significant expression difference between the lncRNA IL6ST-AS and its antisense RNA IL6ST in the cerebrospinal fluid of PD patients. Furthermore, in α-syn-induced HMC3 cells, a decline in IL6ST and its downstream target JAK2/STAT3 were also observed. Accumulating investigations have illustrated that STAT3 regulates the expression of ferroptosis-related genes and further influences the proliferation of cells. Methods: The role and mechanisms of IL6ST/JAK2/STAT3 axis in α-syn induced HMC3 cells and PD mouse models were explored by Western blot or immunohistochemistry. Transcriptome sequencing of HMC3 cells exposed to α-syn oligomers and PD mouse models were performed. The STAT3 activator and the STAT3 inhibitor were used to regulate the expression of STAT3. qPCR was used to detect the expression of ferroptosis regulation genes (FRG) in HMC3 cells induced by α-syn or STAT3 inhibitor. ROS, lipid peroxidation and iron levels were measured by flow cytometry. Results: We found that α-syn could impair cell activity and stalely inhibit the IL6ST/ STAT3/HIF-1α pathway in α-syn-induced HMC3 cells. Besides, we performed transcriptomic analysis for α-syn-induced HMC3 cells and in α-syn-induced PD mouse models and GSEA indicated an association with ferroptosis. The reduction in P-STAT3 resulted in the lower expression of HIF-1α and the transcriptional activation of ferroptosis positive regulation (FPR) genes. P-STAT3 mediated ferroptotic cell death in α-syn-induced HMC3 cells by modulating lipid peroxidation and iron metabolism levels. An in vivo study revealed that the IL6ST/JAK2/STAT3/HIF-1α pathway was upregulated in PD mouse models. Conclusions: STAT3 was an important factor that regulates ferroptosis in α-syn pathology via the JAK2/STAT3/HIF-1α axis. Our research illustrated the relationship of the JAK2/STAT3/HIF-1α axis and ferroptosis in the pathological process of α-syn both in vitro and in vivo, providing new topics of interest regarding the inflammation damage hypothesis and pathogenesis in PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.