NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Özet Alfa-Synükleinopatilerin (alfaSP) nöropatolojisi, yığılmış alfa-Synüklein (alfa-Syn) monomerlerinden yapılmış fibril içeren hücre altı inklüzyonların yayılması ile karakterizedir. Alfa-Syn tarafından benimsenen tekrarlayan amiloid katlama şimdi atomik ölçekte karakterize edilmiştir. Bununla birlikte, rutin immüno-histolojik prosedürler kullanarak amiloid alfa-Syn'in doğrudan gözlemlenmesi bir sorun olmaya devam etmektedir. Özellikle, yaygın olarak kullanılan fosforile alfa-Syn (pS129) sadece bir toplama taşıyıcı işaretleyicisidir. Burada, pS129'un, hiçbir fibrilasyon gerçekleşmezken, çözünür alfa-Syn'in taşmasını tespit ettiği aşırı ifade temelli modellerde yanıltıcı olduğunu bildiriyoruz. Ayrıca, preforme fibriller (PFF'ler) ile tohumlama alfa-Syn'i aşırı ifade eden nöronlarda fibrilizasyonu zorlamak için kullanıldığında sık pS129-negatif alfa-Syn inklüzyonları gözlenir. Bu, fosforilasyondan bağımsız olarak, alfa-Syn monomerlerini amiloid fibrillere dahil edip etmemelerini ayırt etme konusundaki gerçek yetenekleri için bir dizi rutin antikoru incelememize neden oldu. Beklenmedik antikor özelliklerini gözlemledik ve monomerler fibrillere karıştığında birbirine kenetlenmiş NAC alanlarının erişilebilirlik kaybını tespit etmek için nöronlarda ve beyin bölümlerinde bu sonuncuları kullandık. Kültürlü nöronlarda, ailesel Parkinson hastalığı (PD) ile ilişkili alfa-Syn mutasyonlarının veya alfa-Syn fosforilasyonunu önleyen S129A'nın, spontan alfa-Syn fibrilasyonunu tetiklemek veya PFF'lerin tohumladığı süreci şiddetlendirmek için yeterli olmadığını gözlemledik. Fibrilasyonun patojenik rolüne daha da meydan okuyan sonuçlarımız, PFF'lerle aşılanmış farelerin ve sporadik bir PD hastasının beyinlerinde tespit edilen pS129-pozitif alfa-Syn inklüzyonlarının sadece amiloid olmadığını da gösterdi. Bu sadece pS129 pozitivitenin amiloid alfa-Syn ile aynı olmadığını değil, aynı zamanda farelerde tohumlanan deneysel alfa-Syn inklüzyonlarının yanı sıra PD'de oluşan Lewy cisimlerinin patojenik potansiyele sahip alfa-Syn mutasyonlarının alternatif vekillerini temsil edebilecek amiloid olmayan türler tarafından doldurulduğunu gösterir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Abstract The neuropathology of α-Synucleinopathies (αSP) is characterized by the spread of subcellular inclusions containing fibrils made of stacked-up α-Synuclein (α-Syn) monomers. The repetitive amyloid fold adopted by α-Syn has now been characterized at the atomic scale. However, the direct observation of amyloid α-Syn using routine immuno-histological procedures remains an issue. In particular, the widely used phosphorylated α-Syn (pS129) is only a surrogate marker of aggregation. We report here that pS129 is misleading in overexpression-based models in which it detects the overflow of soluble α-Syn while no fibrillization takes place. Further, frequent pS129-negative α-Syn inclusions are observed when seeding with preformed fibrils (PFFs) is used to force fibrillization in neurons overexpressing α-Syn. This prompted us to scrutinize a series of routine antibodies for their genuine ability to discriminate α-Syn monomers engaged or not into amyloid fibrils, irrespective of phosphorylation. We observed unexpected antibody properties and utilized these latter in neurons and brain sections to detect the loss of accessibility of interlocked NAC domains when the monomers engage into fibrils. In cultured neurons, we observed that α-Syn mutations associated with familial Parkinson’s disease (PD), or S129A which prevents α-Syn phosphorylation, are neither sufficient to trigger spontaneous α-Syn fibrillization nor aggravate the process seeded by PFFs. Further challenging the pathogenic role of fibrillization, our results also indicated that the pS129-positive α-Syn inclusions detected in the brains of mice inoculated with PFFs and of a sporadic PD patient are not exclusively amyloid. This not only points to the notion that pS129 positivity is not tantamount to amyloid α-Syn but also indicates that the experimental α-Syn inclusions seeded in mice as well as the Lewy bodies forming in PD are populated by non-amyloid species which might represent alternative proxies of the α-Syn mutations endowed with a pathogenic potential.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.