NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
LRRK2 ve PINK1'deki ABSTRACT Mutasyonları ailesel Parkinson hastalığı (PD) ile ilişkilidir. LRRK2, Switch II etki alanı içinde Rab GTPases'i fosforile ederken, PINK1 doğrudan Parkin ve ubiquitin fosforile eder ve dolaylı olarak Rab GTPases'in bir alt kümesinin fosforilasyonunu indükler. Burada LRRK2 [R1441C] mutant knock-in farelerini PINK1 nakavt (KO) fareleriyle geçtik ve PINK1 kaybının endojen LRRK2 aracılı Rab fosforilasyonunu etkilemediğini ve mutant LRRK2'nin PINK1 aracılı Rab ve ubiquitin fosforilasyonu üzerinde önemli bir etkisi olmadığını bildirdik. Ek olarak, Rab'ye özgü PPM1H fosfatazın bir havuzunun transkripsiyonel olarak yukarı doğru düzenlendiğini ve PINK1 veya LRRK2 aktivitesinden bağımsız olarak hasarlı mitokondriye alındığını gözlemliyoruz. LRRK2 ve PINK1 yollarının paralel sinyallemesi, çapraz fare çizgilerinde genetik etkileşime dair hiçbir kanıt göstermeyen motor davranış çalışmalarının değerlendirilmesi ile desteklenmektedir. Daha önce LRRK2 R1441C farelerinde silia kaybı gösterdik ve burada PINK1 KO farelerinin striatal kolinerjik internöronlarda ve astrositlerde glial türetilmiş nörotrofik faktörün (GDNF) transkripsiyonunun hedgehog indüksiyonuna müdahale eden bir siliyogenez kusuru sergilediğini gösterdik. Bu, çift mutant LRRK2 ve PINK1 farelerinde şiddetlenmez. Genel olarak, analizimiz, LRRK2 aktivasyonunun ve/veya PINK1 fonksiyonunun, kiliogenezi bozacak paralel yollar boyunca kaybedilmesinin, PD'ye doğru bir yakınsak mekanizma önerdiğini göstermektedir. Verilerimiz, siliyogenezin aşağı akışındaki kusurların tersine çevrilmesinin LRRK2 veya PINK1 PD hastaları için ortak bir terapötik strateji sunduğunu, oysa şu anda klinik çalışmalarda bulunan LRRK2 inhibitörlerinin PINK1 PD hastalarına fayda sağlama olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
ABSTRACT Mutations in LRRK2 and PINK1 are associated with familial Parkinson’s disease (PD). LRRK2 phosphorylates Rab GTPases within the Switch II domain whilst PINK1 directly phosphorylates Parkin and ubiquitin and indirectly induces phosphorylation of a subset of Rab GTPases. Herein we have crossed LRRK2 [R1441C] mutant knock-in mice with PINK1 knock-out (KO) mice and report that loss of PINK1 does not impact endogenous LRRK2-mediated Rab phosphorylation nor do we see significant effect of mutant LRRK2 on PINK1-mediated Rab and ubiquitin phosphorylation. In addition, we observe that a pool of the Rab-specific, PPM1H phosphatase, is transcriptionally up-regulated and recruited to damaged mitochondria, independent of PINK1 or LRRK2 activity. Parallel signalling of LRRK2 and PINK1 pathways is supported by assessment of motor behavioural studies that show no evidence of genetic interaction in crossed mouse lines. Previously we showed loss of cilia in LRRK2 R1441C mice and herein we show that PINK1 KO mice exhibit a ciliogenesis defect in striatal cholinergic interneurons and astrocytes that interferes with Hedgehog induction of glial derived-neurotrophic factor (GDNF) transcription. This is not exacerbated in double mutant LRRK2 and PINK1 mice. Overall, our analysis indicates that LRRK2 activation and/or loss of PINK1 function along parallel pathways to impair ciliogenesis, suggesting a convergent mechanism towards PD. Our data suggests that reversal of defects downstream of ciliogenesis offers a common therapeutic strategy for LRRK2 or PINK1 PD patients whereas LRRK2 inhibitors that are currently in clinical trials are unlikely to benefit PINK1 PD patients.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.