NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka plan Parkinson hastalığı (PD) dünya çapında milyonlarca insanı etkiler, ancak hastaların sadece% 5-10'u Mendel kalıtımı ile hastalığın monojenik bir formundan muzdariptir. Protein alfa-sinüklein (aSyn) için gen kodlaması olan SNCA, PD'nin ailesel formlarıyla ilk ilişkiliydi ve o zamandan beri, SNCA geninin birkaç yanlış varyantı ve çoğalması, otozomal baskın PD formlarının nadir nedenleri olarak belirlendi. Amaç ve yöntemler ASyn missense mutasyonu taşıyan bir hasta ve aile üyeleri incelendi. Klinik özellikleri, genetik testleri - tüm exome dizilimini (WES) ve nöropatolojik bulguları sunuyoruz. Bu aSyn varyantının fonksiyonel sonuçları biyokimyasal, biyofiziksel ve hücresel tahliller kullanılarak kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Sonuçlar Hasta, genelleşmiş miyokloni, bradikinezi, sol kolun distonisi ve apraksiyi içeren karmaşık bir nörodejeneratif hastalık sergiledi. WES, yeni bir heterozigot SNCA varyantı (cDNA 40G> A; protein G14R) tanımladı. Nöropatolojik inceleme, frontotemporal lobar dejenerasyonu (FTLD) ve nitral dejenerasyon paterni ile bol halka benzeri nöronal inklüzyonlar ve az sayıda oligodendroglial inklüzyon ile kapsamlı atipik asyn patolojisi gösterdi. Sanger dizilimi, hastanın sağlıklı, yaşlı ebeveynindeki SNCA varyantının eksik penetrans önerdiğini doğruladı. NMR çalışmaları, G14R mutasyonunun aSyn'de yerel bir yapısal değişikliğe neden olduğunu ve in vitro fibrilasyon tahlillerinde alt tioflavin T bağlanmasına neden olduğunu göstermektedir. İlginç bir şekilde, G14R asyn lifleri kriyo-elektron mikroskopisi tarafından ortaya konan farklı fibriler morfolojileri gösterir. G14R varyantının hücresel çalışmaları, artan inklüzyon oluşumu, geliştirilmiş membran birliği ve serin-129 fosforilasyonun bozulmuş dinamik geri dönüşümlülüğünü ortaya çıkardı. G51D aSyn varyantı için gözlemlenenleri anımsatan atipik nöropatolojik özellikler, SNCA varyantının, proteinopatilerin suş hipotezi ile uyumlu mutant aSyn'in özellikleri ile daha da desteklenen, farklı bir klinik ve patolojik fenotip ile nedensel bir rol oynadığını göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Background Parkinson’s disease (PD) affects millions of people worldwide, but only 5–10% of patients suffer from a monogenic form of the disease with Mendelian inheritance. SNCA, the gene encoding for the protein alpha-synuclein (aSyn), was the first to be associated with familial forms of PD and, since then, several missense variants and multiplications of the SNCA gene have been established as rare causes of autosomal dominant forms of PD. Aim and methods A patient carrying aSyn missense mutation and his family members were studied. We present the clinical features, genetic testing - whole exome sequencing (WES), and neuropathological findings. The functional consequences of this aSyn variant were extensively investigated using biochemical, biophysical, and cellular assays. Results The patient exhibited a complex neurodegenerative disease that included generalized myocloni, bradykinesia, dystonia of the left arm and apraxia. WES identified a novel heterozygous SNCA variant (cDNA 40G>A; protein G14R). Neuropathological examination showed extensive atypical aSyn pathology with frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and nigral degeneration pattern with abundant ring-like neuronal inclusions, and few oligodendroglial inclusions. Sanger sequencing confirmed the SNCA variant in the healthy, elderly parent of the patient patient suggesting incomplete penetrance. NMR studies suggest that the G14R mutation induces a local structural alteration in aSyn, and lower thioflavin T binding in in vitro fibrillization assays. Interestingly, the G14R aSyn fibers display different fibrillar morphologies as revealed by cryo-electron microscopy. Cellular studies of the G14R variant revealed increased inclusion formation, enhanced membrane association, and impaired dynamic reversibility of serine-129 phosphorylation. Summary The atypical neuropathological features observed, which are reminiscent of those observed for the G51D aSyn variant, suggest a causal role of the SNCA variant with a distinct clinical and pathological phenotype, which is further supported by the properties of the mutant aSyn, compatible with the strain hypothesis of proteinopathies.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.