Proximity proteomics reveals a co-evolved LRRK2-regulatory network linked to centrosomes

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Leucine-zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) sadece Parkinson hastalığının (PD) ailesel formlarında hayati bir rol oynamakla kalmaz, aynı zamanda idiyopatik PD için bir risk faktörünü de temsil eder. Çok alanlı mimarisi, iç ve moleküller arası etkileşimleri düzenleyerek biyolojik fonksiyonunun ince ayarlı düzenlenmesini sağlar. Burada, yeni bir evrimsel ve yapısal biyoinformatik boru hattı kullanarak daha da karakterize ettiğimiz yeni etkileşimcileri ortaya çıkaran LRRK2'nin BioID yakınlık proteomlarını sunuyoruz. Protein-protein etkileşim ağının eş-evrimsel analizi, sentrozom ve mikrotübüllerle ilişkili sitoskelet bileşenlerinde zenginleştirilmiş yapısal ve fonksiyonel bir modülü tanımlar. Buna ek olarak, AlphaFold-Multimer kullanarak ikili etkileşimlerin yapısal modellemesi, LRRK2'yi belirli konformasyonlara ve epitoplara bağlı bir şekilde meşgul eden farklı etkileşim gruplarını ortaya koymaktadır. Ayrıca, tip I kinaz inhibitörü MLi-2 tarafından veya LRRK2 yukarı akım efektör RAB29'un birlikte ifade edilmesiyle indüklenen LRRK2 yakınlık proteomunda belirgin değişiklikler tespit ediyoruz. Aktivite durumuna ve konformasyonuna bağlı olarak, bu protein-protein etkileşimleri LRRK2'yi sentriyolar uydular ve veziküler alt bölümler de dahil olmak üzere tanımlanmış hücresel alt bölümlere bağlar. Özet Bu çalışma, yakınlık proteomiklerini evrimsel ve yapısal analizlerle birleştirerek kapsamlı, LRRK2 etkileşim ağını tanımlar ve LRRK2 konformasyonunun ve aktivite durumunun farklı protein-protein etkileşimlerini nasıl dikte ettiğini ortaya koyar. Bu bulgular LRRK2'yi korunmuş sentrozomal, sitoskelik ve veziküler yollara bağlar ve Parkinson hastalığındaki rolüne mekanik bir bakış sağlar. Anahtar sonuçlar Centrosome bağlantılı LRRK2 ağı: BioID, eş-evrimsel analizle birleştirildiğinde, CYLD de dahil olmak üzere sentrozomal ve mikrotübülle ilişkili proteinlerde zenginleştirilmiş oldukça korunmuş bir modül tanımlar. Uyuma özgü etkileşimler: AlphaFold-Multimer modelleme, belirli hücresel işlevlere karşılık gelen farklı etki alanlarını ve konformasyonları ("kilitli" vs. "kilitsiz") bağlayan farklı LRRK2 etkileşim sınıflarını ortaya çıkarır. İnteraktomun devlete bağımlı olarak yeniden kablolanması: Tip I inhibitör MLi-2 seçici olarak LRRK2'yi centriolar uydu proteinlerine yönlendirirken, RAB29 eş ifadesi LRRK2 etkileşimlerini veziküler ve lizozomal yollara kaydırır.

Özgün kaynak özetini okuyun

Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) not only plays a vital role in familial forms of Parkinson’s disease (PD) but also represents a risk factor for idiopathic PD. Its multi-domain architecture enables fine-tuned regulation of its biological function by orchestrating intra- and intermolecular interactions. Here, we present BioID proximity proteomes of LRRK2 that reveal new interactors, which we further characterize using a novel evolutionary and structural bioinformatics pipeline. Co-evolutionary analysis of the protein-protein interaction network identifies a structural and functional module enriched in cytoskeletal components associated with the centrosome and microtubules. In addition, structural modelling of binary interactions using AlphaFold-Multimer reveals distinct groups of interactors that engage LRRK2 in a manner dependent on specific conformations and epitopes. Furthermore, we identify distinct changes in the LRRK2 proximity proteome that are induced by the type I kinase inhibitor MLi-2 or by co-expression of the LRRK2 upstream effector RAB29. Depending on its activity state and conformation, these protein-protein interactions link LRRK2 to defined cellular sub-compartments, including centriolar satellites and vesicular sub-compartments. Summary This study defines a comprehensive, LRRK2 interaction network by combining proximity proteomics with evolutionary and structural analyses, revealing how LRRK2 conformation and activity state dictate distinct protein-protein interactions. These findings link LRRK2 to conserved centrosomal, cytoskeletal, and vesicular pathways, providing mechanistic insight into its role in Parkinson’s disease. Key results Centrosome-linked LRRK2 network: BioID combined with co-evolutionary analysis identifies a highly conserved module enriched in centrosomal and microtubule-associated proteins, including CYLD as a top co-evolved interactor. Conformation-specific interactions: AlphaFold-Multimer modelling reveals distinct classes of LRRK2 interactors that bind different domains and conformations (“locked” vs. “unlocked”), corresponding to specific cellular functions. State-dependent rewiring of the interactome: The type I inhibitor MLi-2 selectively redirects LRRK2 to centriolar satellite proteins, whereas RAB29 co-expression shifts LRRK2 interactions toward vesicular and lysosomal pathways.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.